利奥西呱的药效活性与医学研究

利奥西呱，英文名为Riociguat，是首个上市的可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂。利奥西呱2017年9月获批进口，用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和动脉性肺动脉高压（PAH），其中动脉性肺动脉高压主要指特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织相关动脉性肺动脉高压。

图1 利奥西呱的性状图

药效活性

肺动脉高血压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种进行性和衰弱性疾病，其特征是肺血管系统逐渐阻塞，导致肺动脉压力（PAP）升高和肺血管阻力（PVR）增加。如果不加以治疗，他们可能会因右侧心力衰竭而死亡。肺动脉高压与内皮功能障碍、NO合成受损和NO-sGC-cGMP途径不充分刺激有关。利奥西呱可以一方面稳定NO-sGC，提高sGC对NO的敏感性，一方面独立于NO直接刺激sGC，增加cGMP的生成，扩张血管。利奥西呱不依赖于患者体内的一氧化氮水平，可单独或与一氧化氮协同提高血浆中的cGMP水平，引起血管舒张和抗重塑作用。

适应症

利奥西呱2017年9月获批进口，用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和动脉性肺动脉高压（PAH）。[1]

规格

利奥西呱的常见规格有0.5mg（白色片剂）、1mg（淡黄色片剂）、1.5mg（橙黄色片剂）、2.0mg（淡橙色片剂）、2.5mg（橙红色片剂）

服用方法

随餐和空腹均可，每日固定时间服药，不要频繁在餐前、餐后切换给药。吞咽困难者，药片可以研磨服用。服用利奥西呱的剂量滴定方法：1mg起始，每日3次（间隔6-8小时），治疗2周，如果耐受（收缩压大于等于95mmHg，没有低血压的症状和体征），可每隔2周增加一个剂量，每次增幅0.5mg，最大增加至2.5mg，每日3次。如果上调期内出现收缩压<95mmHg，且出现低血压症状或体征，则当前剂量应减少0.5mg，每日三次，若出现收缩压<95mmHg，但未出现低血压症状或体征，则维持当前剂量不变。[1]

药物相互作用

利奥西呱禁止合用特异性PDE-5抑制剂（如西地那非、他达拉非、伐地那非）或非特异性PDE-5抑制剂（双嘧达莫、茶碱）。

禁忌

利奥西呱禁用于妊娠期，孕妇使用可能会导致严重的出生缺陷，治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月，应排除妊娠。18岁以下儿童和青少年避免使用。老年人（>65岁）谨慎使用利奥西呱。重度肝功能损害、重度肾功能损害（肌酐清除率<30mL/min）患者禁用。哺乳期女性用药期间必须停止哺乳半乳糖不耐受的患者不建议使用本品。[1]

医学研究

根据利奥西呱的药理作用，研究人员大胆探索其在抗心衰领域的应用，因此开展了LEPHT研究和DILATE-1研究，入选心力衰竭合并肺动脉高压的患者，研究情况如下表。虽然研究结果并没有提示其在改善患者心功能方面的明显获益，未能拓展其临床适应症，不过也推动了新的sGC刺激剂的探索。研究表明利奥西呱都能改善PAH患者的运动能力和次要疗效终点（肺血管阻力、NT-proBNP水平、世界卫生组织功能分级、临床恶化时间和Borg呼吸困难评分）。安慰剂组和2.5 mg最大剂量组最常见的严重不良事件是晕厥（分别为4%和1%）。此外，该药物分子显著改善了慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的运动能力和肺血管阻力。最常见的严重不良事件是右心室衰竭（均为3%）和晕厥（利奥西呱组2%和安慰剂组3%）。另一项研究表明，61例使用PDE-5抑制剂治疗反应不足的动脉性肺动脉高压患者，换成该药物分子治疗后，24周时患者的六分钟步行距离增加，WHO心功能分级改善，也就是说，对于服用西地那非、他达拉非、伐地那非这类药物效果不理想的患者，换成利奥西呱有可能获益。[1]

参考文献

[1] 肖桂芝,刘永贵,汤立达. 治疗栓塞性肺动脉高压和成人肺动脉高压新药利奥西呱 [J]. 中国新药杂志, 2015(1):1-4.