利拉萘酯的一种改进合成法

简介

利拉萘酯(Liranaftate)由日本Tosoh Corporotion公司和Zenyaku Kogyo公司共同研制开发，于2000年8月12日由鸟居药品(Torii)公司首次在日本上市田”，商品名为Zefnart。利拉萘酯是新一代抗真菌药物，为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的三十碳六烯、环氧化反应，抑制细胞膜中麦角固醇的合成而发挥共抗真菌的作用。本品皮肤贮留性高，可在角质层长时间分布，仅需每天给药1次，其抗菌活性为托萘酯的8倍，对皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑。临床上主要用于足癣、休獬、股癣等皮肤真菌感染。

制备方法

一、6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制备

投甲醇100mL，氢氧化钠30g(0.75mol)于 500mL三口瓶内，搅拌30min，加入2,6-二氯吡啶60g(0.41mol)，搅拌缨慢升温至回流，保持回流2h，降至室温，加水150mL，用乙酸乙酯100mLx3分三次萃取，合并有机相并用饱和食盐水100mLx3分三次洗涤，分去水相，无水硫酸钠干，,过滤，减压燕去乙酸乙酯，得无色油状物56g，收率96%。

二、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制备

投化合物2 56g(0.40mol)、氯化亚铜11.6g(0.12mol)、甲胺溶液(30%)185mL，于500mL高压釜内，搅拌，缓慢升温至115~120℃，保温反应8h。降至室温过滤,用乙酸乙酯100mLx3分三次萃取，合并有机相并用饱和食盐水100mLx3分三次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压燕去乙酸乙酯得褐色油状物40g，收率74%。

三、5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯(4)的制备

氢氧化钠6g(0.15mol)溶于100mL水配成碱液，加入5,6,7,8-四氢-2-萘酚20g(0.14mol)，搅拌溶解并降温至0~5℃。将四氯化碳200mL投入500mL三口瓶内，搅拌降温至-5℃以下，加入硫光气18.5g(0.16mol)，0℃以下滴加四氢萘酚碱液，1.5h内滴毕，保持0℃左右搅拌0.5h，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水100mLx3分三次洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去四氯化碳，得棕红色油状物32.1g，无需精制直接用于下步反应。

四、利拉萘酯(1)的制备

投水50mL、丙酮100mL、无水碳酸钾29.4g(0.21mol)、胺化物(3)21g(0.15mol)于500mL三口瓶内，搅拌，18~25℃保温，于0.5h内滴加4 32.1g(0.14mol)与丙酮100mL混合液，滴毕搅拌反应2h，TLC检测(展开剂:石油醚)反应结束后加入约200mL水分散，充分搅拌后过滤，滤饼用pH=3~4的400mL 50°C~60°C热水(纯化水、盐酸)打浆1h后过滤，水洗至中性。干燥得淡黄色粉末39g，无水乙醇200mL脱色精制，冷藏后过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，干燥后得利拉萘酯为类白色结晶状粉末36.4g，收率82%。

参考文献

[1]石庆东,杨志和,李卫民,等. 利拉萘酯合成工艺改进[J]. 广州化工,2010,38(7):129-130. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2010.07.046.