2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成

介绍

2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，英文名称为2,3,4,6-TETRA-O-PIVALOYL-ALPHA-D-GLUCOPYRANOSYL BROMIDE，分子式为C26H43BrO9。它是一种用于制备药物的中间体，具体来说，它可以用于制备卡格列净。卡格列净是一种被FDA批准的SGLT2抑制剂药物，它可以通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，主要用于治疗成人2型糖尿病。

图一 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖

合成

2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖有很多种合成方法，介绍以下两种由（2R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四酰基四（2，2-二甲基丙酸酯）和溴化锌为主要原料的合成方法；

在20L四颈反应烧瓶中，加入N2，750 g五乙酸三胺、二氯甲烷和溴化锌，搅拌均匀。将反应溶液冷却至10℃，滴加三甲基溴硅烷和二氯甲烷的混合物，1.5小时滴加完成。控制温度20-25，将反应搅拌1.5小时。HPLC至反应结束。过滤出溴化锌，得到黄色透明液体。冷却至0°C，滴加碳酸氢钠水溶液，监控pH值为7-8。有机层在无水Na2SO4洗涤并过滤。减压浓缩有机层，得到700克淡黄色固体，纯度88%。异丙醇获得599.7克产物2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，收率83%，纯度97.5%。总收率为68.06%。

在氮气下将（2R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四酰基四（2，2-二甲基丙酸酯）（10.0克，16.65毫摩尔）溶解在无水二氯甲烷（100毫升）中，并在室温下搅拌5分钟。然后向混合物中加入溴化锌（0.76克，3.33毫摩尔），所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后在约15-20分钟内向混合物中加入用二氯甲烷（10 mL）稀释的TMS溴化物（10.2 g，66.58 mmol），所得混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得混合物以除去固体，将滤液冷却至0℃，然后向冷却的滤液中加入碳酸氢钠溶液（132 g溶于120 mL水中）至最终pH值为7-8。分离所得相，用水（120 mL）洗涤有机层，并将合并的水层蒸发至小体积。向所得残余物中加入IPA（39.3克），并将混合物加热至溶解。将所得混合物冷却至0℃，形成白色晶体，将其过滤并在室温下真空干燥过夜，得到2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖。

图二 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成

参考文献

[1]薛嵩.卡格列净的合成新工艺[P].江苏:CN103980263A,2014-08-13.

[2]FARINA V ,Lemaire E F S ,Houpis N I .PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2[P].US2011087017,2011-04-14.