2-溴-5-三氟甲氧基吡啶的一种制备方法

背景技术

含氟有机分子由于其独特的物理性质和生物活性，在医药、农化和材料科学中普遍存在。因此，近年来将氟引入有机分子的新合成方法得到了广泛研究，三氟甲氧基因其具有较高的电负性（x=3.7）、独特的正交构象（相对于芳香环）、高亲脂性和高代谢稳定性而受到药学研究的特别关注。由于杂环结构在医药和农化研究中的重要性以及氟原子和氟化基团的普遍使用，三氟甲氧基取代杂环结构的制备方法在不断尝试中。2-溴-5-三氟甲氧基吡啶被作为合成药物（W0201144181）以及农药中间体（W02010040461），其合成方法已有报道。

专利（W0201144181）报道了以2-氯-5-羟基吡啶为原料与硫光气反应生成2-氯-5-(三氯甲氧基)吡啶，再在在三氟化锑作用下生成2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶，最后与三甲基溴硅烷反应生成2-溴-5-（三氟甲氧基)吡啶。该路线的关键原料三氟化锑及硫光气都是有毒危险化学品，购买和使用也都受到很大限制，不适合放大生产。而文献（European Journal of Organic Chemistry,(31),6043-6066)也采用了和上述专利中相同的起始原料以及类似的三步合成方法，只是第二步是用氟化氢的吡啶溶液作为氟化试剂生成2-溴-5-三氟甲氧基吡啶，该试剂由于腐蚀性强，对设备和操作要求苛刻。

专利（W0200655187）以2-溴吡啶-5-硼酸为起始原料，在双氧水作用下生成2-溴-5-羟基吡啶，再与五氟化锑反应生成最终产物2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。所用氟化试剂五氟化锑是一种毒性大、对环境有危害的危险化学品，购买和使用都受到很多限制，不适合放大生产。

制备方法

第一步：2‑((6‑溴吡啶‑3‑基)氧代)‑2 ,2‑二氟乙酸乙酯的合成

在2-溴-5-羟基吡啶1（5.0kg，1.0eq）和二氟溴乙酸乙酯（化合物1A）（11.67kg，2.0eq)的四氢呋喃（10L）溶液中，在0℃氮气气氛下加入叔丁醇钾(4.83kg，1.5eq)。将反应混合物加热到20℃，搅拌16小时。显示化合物1被完全消耗。用浓盐酸调节用浓盐酸调节反应pH值5~6,真空浓缩。浓缩液用石油醚稀释，再用1%HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次洗涤。合并有机层后干燥，减压过滤浓缩。得到2-（（6-溴吡啶-3-基）氧代）-2,2-二氟乙酸乙酯（化合物2）（8.35kg,收率94.35％,纯度96.13％）,为黄色油状物。

第二步：2‑((6‑溴吡啶‑3‑基)氧代)‑2 ,2‑二氟乙酸的合成

在0℃，将氢氧化钠（NaOH)(1.26kg，1.1eq)加入到化合物2(8.5kg，1.0eq)的四氢呋喃（17L）和水（1.7L）的溶液中，反应混合物加热到20℃后，再搅拌16小时。监测显示化合物2被完全消耗。用浓HCl调节反应pH至3～4，真空浓缩。浓缩液用THF稀释后过滤。滤液再减压浓缩，得到2-（（6-溴吡啶-3-基）氧代）-2,2-二氟乙酸（化合物3）（6kg，收率76.37%，纯度97.94%)，为灰白色固体。

第三步：2‑溴‑5‑(溴二氟甲氧基)吡啶的合成

将化合物3(3kg,1eq)和N，N-二甲基甲酰胺(81.82g,86.12mL,0.1eq)溶解在二氯甲烷(24L)中，在0℃下加入草酰氯(1.70kg,1.18L,1.2eq)。混合物反应在20℃搅拌1小时，真空浓缩。然后将浓缩液和2，2’-偶氮二异丁腈(1.19mol，0.1eq)溶解于27L的二氯甲烷中，在80℃下滴加到2-硫吡啶1-氧化物钠（化合物3A）（40%水溶液，3.3mol/L，0.50eq）的三氯溴甲烷（3.3L）悬浮液中。120分钟后监测显示化合物3被完全消耗。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。有机相用盐水多次洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后滤液真空浓缩。浓缩液经石油醚/乙酸乙酯=99:1的硅胶层析纯化，得到化合物4（1.86kg，收率53.26%，纯度97.3%），为黄色油状物。

第四步：2-溴-5-三氟甲氧基吡啶的合成

将化合物4(3.5kg，1eq)的二氯甲烷(DCM)(25L)溶液冷却至‑70℃，然后加入四氟硼酸银(AgBF₄)(2.70kg，1.2eq)。将得到的混合物缓慢加热至20℃，并搅拌4小时后，监测显示化合物4已完全消耗。用饱和NaHCO₃缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相，用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到2-溴-5-三氟甲氧基吡啶(2.61kg，收率91.13％，纯度97.63％)，为黄色油状物。

参考文献

[1]成都药明康德新药开发有限公司. 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法:CN202110993649.8[P]. 2022-01-04.