丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成与对映研究

发布日期:2024/2/21 9:03:21

概述

丙氨酸异丙酯盐酸盐，分子式为C₆H₁₄ClNO₂，外观为白色结晶性粉末，易吸潮，溶于二甲亚砜及甲醇等物质，常用作医药中间体，特别是作为原料被广泛用来制备替诺福韦及其衍生药物。

丙氨酸异丙酯盐酸盐.jpg

例如一种替诺福韦艾拉酚胺的制备，其制备步骤是(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(TAF01)与丙氨酸异丙酯盐酸盐(TAF02)进行缩合反应得到TAF03，随后与亚磷酸三苯酯反应得到高手性纯度的替诺福韦艾拉酚胺(TAF04)，手性纯度大于99%。该工艺原料简单易得，产生三废少，对环境友好，反应条件温和，非常有利于该原料药的工业化生产[1]。

还有索磷布韦，作为首个获批用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，它的合成工艺路线以二氯磷酸苯酯，丙氨酸异丙酯盐酸盐等作为起始原料，可以制备得到关键中间体手性磷酸酯混合物(化合物I-R和I-S)，将I-R转化为I-S，收率达73.3%。该方法具有收率高，纯度高的优点，适合工业化大规模生产[2]。

合成方法

方法一：采用丙氨酸为原料，先与固体光气反应关环，再在酸性条件下通过异丙醇开环后成盐得到产物丙氨酸异丙酯盐酸盐。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜，反应条件温和，工艺简洁，各步反应均为常规操作，其中避免了大量使用二氯亚砜等强刺激性原料，有较好的工业前景[3]。

方法二：将异丙醇与少量氯化亚砜混合，加入丙氨酸，在氧化铝的催化下进行反应，室温搅拌，升温反应；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温反应，浓缩，降至室温，加入乙醚，结晶离心即得到丙氨酸异丙酯盐酸盐。本发明通过金属催化剂的使用，将强刺激性强腐蚀原料氯化亚砜的用量降低到原先的3%-4%，减少了废气，且氧化铝可以回收，异丙醇可以多次套用，最终产品纯度高达99%，产率高达92.5%，有利于产业化生产[4]。

对映研究

丙氨酸异丙酯盐酸盐产品中包含L-D-丙氨酸异丙酯盐酸盐和其对映异构体杂质D-丙氨酸异丙酯盐酸盐，关于这两种物质的分离，以邻苯二甲醛/N-乙酰-L-半胱氨酸(OPA/NAC)对L-丙氨酸异丙酯盐酸盐及其异构体进行手性衍生化，生成具有紫外吸收的一对非对映异构体衍生物(波长为333 nm)，经5-氟苯基色谱柱分离，采用0.1%三氟乙酸水溶液-甲醇的流动相体系进行梯度洗脱。实验发现，系统适用性溶液分离度为1.84，检测限为0.030μg·mL~(-1)，定量限为0.150μg·mL~(-1)，D-丙氨酸异丙酯盐酸盐在0.160~7.492μg与峰面积呈良好的线性关系，回归方程为y=0.8061x-0.0153，r=0.9999，平均回收率在95.9%~104.5%[5]。