卡比多巴单水合物的制备方法

背景技术

卡比多巴单水合物又称(S)-alpha-甲基-alpha-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物，是美国Merck公司开发的多巴脱羧酶抑制剂，因不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴(levodopa)转化为多巴胺，使前者在循环中的量增高，藉以增加脑内多巴胺的浓度，改善震颤麻痹症状。其与左旋多巴合并使用一直是治疗帕金森病及帕金森综合征的首选疗法，用药量少、不良反应轻，疗效较好。

文献报道卡比多巴单水合物的合成方法较多，但都存在一定不足：(1)氯胺法和羟胺基-O-磺酸法收率低，产物难分离;(2)对映体拆分法路线长、总收率低;(3)以3,3-戊亚甲基噁唑啉为关键中间体的合成法步骤短，但此中间体不稳定，常以稀的甲苯溶液参与反应，反应总体积很大，合成效率低。

Hofmann重排法是目前工业上制备卡比多巴单水合物的主要方法，即以L-a-(3,4-二甲氧基苄基)-a-氨基丙腈盐酸盐(2)为原料，经浓盐酸水解得L-a-(3,4-二甲氧基苄基)-a-氨基丙酸盐酸盐(3)，3与过量的氰酸钾反应得L-a-(3,4-二甲氧基苄基)-a-脲基丙酸(4)，用次氯酸钠进行Hofmann重排后经氢溴酸脱甲基得卡比多巴单水合物。该法的主要不足是使用过量氰酸钾(6当量)，后处理繁琐、三废量大、生产成本高。

制备方法

1、L-a-(3,4-二甲氧基苄基)-a-氨基丙酸盐酸盐(3)的制备

1L三颈瓶中投入2(购自杭州泰华合成药有限公司，纯度大于99%，128.4g，0.5mol)、31%盐酸(130ml)和水(60ml)，加热至80℃反应5h，冷却至0℃，过滤，得白色固体3(135.0g，97.9%)，mp156.7~157.1℃。

2、L-a-(3,4-二甲氧基苄基)-α-脲基丙酸(4)的制备

500ml三颈瓶中投入3(60g，0.22mol)、尿素(26.2g，0.44mol)、NaOH(17.6g，0.44mol)、 Ba(OH)₂·8H₂O(6.94g，0.022mol)和水(180ml)，加热至80℃反应5h，TLC显示反应完全后冷却至0℃，过滤，滤液中加31%盐酸调至pH2~3，析出大量固体，过滤，滤饼用80%乙醇重结晶，得白色固体4(40.2g，65.5%)，mp205.3~205.7℃。

3、L-2-(3,4-二甲氧基苄基)-α-肼基丙酸(5)的制备

-5℃下将液溴(17.0g，0.106mol)缓慢滴入10%氢氧化钠溶液(220ml)中，制得次溴酸钠溶液。500ml三颈瓶中加入4(40g，0.14mol)和10%氢氧化钠溶液(110ml)，冷却至-5℃，滴加如上所得次溴酸钠溶液，滴毕加热至80℃反应1.5h，依次加入甲苯(40ml)、10%硫代硫酸钠溶液(30ml)和浓盐酸(40ml)，继续反应0.5h。冷却至室温，分出有机层，水层加10%氢氧化钠溶液调至pH6.4~6.7，析出大量固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得白色固体5(17.94g，49.8%)，mp221.3~222.2℃。

4、卡比多巴单水合物(1)的制备

100ml三颈瓶中加入5(10g，0.04mol)和48%氢溴酸(50ml)，氮气保护下加热回流反应2h。冷却至0℃，加10%氢氧化钠溶液调至pH6.4~6.7，析出大量固体，过滤，滤饼用80%乙醇重结晶，得卡比多巴单水合物白色固体1(7.64g，79.5%)，mp206.7~207.4℃。

参考文献

[1]钟为慧,江灵波,陈霄,等. 卡比多巴的合成[J]. 中国医药工业杂志,2008,39(10):730-732. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2008.10.004.