阿伐他汀钠的应用

背景及概述^[1][2]

心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。

阿伐他汀或称阿托伐他汀、托伐他汀(atovastatin)是新一代他汀类降血脂药，适用于通常的高胆固醇血症或以血液胆固醇升高为主的混合型高备脂症，尤其适用于难治的对药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其他降血脂药联用才能达到治疗效果，阿伐他汀却只要单一治疗即可奏效。因此，自阿伐他汀上市以来，其销售迅速增长，成为他汀类药物的品种。阿伐他汀钠通常只作为合成阿伐他汀钙的中间体。

应用^[2-3]

阿伐他汀钠通常只作为合成阿伐他汀钙的中间体。

如有研究开发一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法，其特征在于包括如下步骤：1)将1重量份的结晶型阿伐他汀钠投入带搅拌的反应装置中，加入30~60重量份用水饱和过的正丁醇、异丁醇、丁酮、2-甲基四氢呋喃或醋酸乙酯，搅拌使其呈悬浮液；2)搅拌下滴加2.5~5重量份的3~10%醋酸钙水溶液，滴毕继续搅拌反应0.5~3小时；3)静置分去水层，上层溶液用5~10重量份的水洗涤2~3次，分去水层；4)上层溶液减压浓缩脱除溶剂得到无定型阿伐他汀钙。本发明的优点是：无需过滤，只需分层、浓缩操作，所用溶剂只要用水饱和即可直接套用，无定型阿伐他汀钙的收率高。

还有研究开发一种高纯度阿伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)阿伐他汀钠的溶液的配制：以结构式(II)所示的结晶型阿伐他汀钠为原料，将所述的结晶型阿伐他汀钠溶于纯水中配成阿伐他汀钠的溶液；

(2)钙盐溶液的配制：将钙盐溶于纯水中配成钙盐溶液；

(3)高纯度阿伐他汀钙成品的制备：

将上述阿伐他汀钠在搅拌下于0.5~3小时内加到预热至40~70℃的醋酸钙溶液中，保温2小时，降温至10~35℃，过滤，干燥即可制成高含量的阿伐他汀钙成品。本发明所制备的阿伐他汀钙含量可达99.2%(HPLC)以上，单一杂质小于0.1%，可以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求。

制备^[1]

一种高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法，包括以下步骤：

(1)无定型阿伐他汀钠的制备：以结构式(I)所示的阿伐他汀钠溶液为原料，用酸性溶液调pH值至1~4，再用有机溶剂萃取，有机层用碱性溶液调pH至9~10，过滤，滤饼真空干燥，得无定型阿伐他汀钠晶体；

(2)高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备：将上述无定型阿伐他汀钠晶体溶于含有水的醇类溶剂中，滴加丙酮或丁酮，降温结晶，过滤，真空干燥；得到高纯度的结晶型阿伐他汀钠；其中滴加丙酮时得高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠，滴加丁酮时得高纯度的B型结晶型阿伐他汀钠。

本发明通过使阿伐他汀钠盐在适当的溶剂中重结晶，使其变成高纯度的晶体，从而使其得到纯化，满足了制备高纯度阿伐他汀钙盐或单独作为药物的要求。

主要参考资料

[1] CN200510060395.5高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法

[2] CN200710069869.1一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法

[3] CN200510060396.X高纯度阿伐他汀钙的制备方法