沃利替尼的作用机制以及效果

沃利替尼（Savolitinib，AZD6094/HMPL-504)是中国自主原创的高度选择性口服间质上皮转化因子-酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。最初由和黄医药发现，阿斯利康在2011年就沃利替尼与其签订了全球专利许可、合作开发和商业化协议。沃利替尼的全球开发计划包括非小细胞肺癌（NSCLC）与肾癌（RCC），迄今为止，沃利替尼已在全球范围内逾1000名患者中开展研究，在MET基因突变的非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠癌及胃癌患者中显示出较好的临床疗效及可接受的安全性。

机制

c-MET是MET基因编码的一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员。肝细胞生长因子（HGF）是c-MET的配体，两者结合导致胞质内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集，进而激活下游信号通路，如Ras/Raf/MEK/MAPK，Ras/PAK，JAK/STAT，和PI3K/Akt/mTOR等途径。c-MET扩增或过表达被认为可能是继表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）融合基因之后，NSCLC又一特征性的基因突变。以c-MET为靶标，阻断其与配体结合可以相对容易地实现对多条通路的同时干扰。小分子c-MET激酶抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物开发的热点，沃利替尼便是其中一种。

效果

沃利替尼片于2020年7月纳入CDE优先审评品种，适用于间质上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌，关键试验为 Ⅱ期单臂沃利替尼治疗MET 外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）试验，而该适应症在 Ⅰ 期临床试验中已初步崭露头角。提示我们在 Ⅰ 期临床试验时增加肿瘤生物标志物分析和亚组初步疗效分析，对于后续试验中针对性的纳入可能对药物有反应的人群具有至关重要的意义。

沃利替尼在NSCLC中布局联用第一代EGFR-TKI吉非替尼或第三代EGFR-TKI奥希替尼均达到较好结果。约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，但经过EGFR-TKI靶向治疗后，患者均尝试不同程度的耐药性，EGFR-TKI的耐药机制其中之一就是MET异变，因此在 EGFR-TKI 耐药时加用 MET 抑制剂对于以MET 通路异常激活作为 EGFR-TKI 治疗后耐药机制的患者值得尝试。