甲磺酸艾日布林的一种制备方法

发布日期:2023/12/15 9:50:18

简介

软海绵素(halichondrinB)是1986年由Hirata等从天然海绵Halichondria okadai中分离得到的天然化合物，该化合物在多种动物肿瘤模型中被证实具有潜在的抗癌活性，已证实其具有较高的抑制肿瘤细胞增殖活性，但天然来源的halichondrin B数量有限，无法满足用药需求。人工合成的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)是halichondrinB经结构优化后的大环酮类似物(代号E7389,ER-08652等)，体内外试验研究显示其具有亚纳摩尔水平的抗肿瘤活性。2010年11月本品被美国FDA批准用于临床治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者，其商品名为Halaven™，由Eisai公司开发上市^[1]。

甲磺酸艾日布林

背景技术

迄今 ,已有大量专利和文献资料报道了甲磺酸艾日布林的制备 ,报道的合成路线通常涉及将(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)‑2‑[(2S)‑2 ,3‑二羟基丙基]‑3‑甲氧基‑26‑甲基‑20,27‑二亚甲基十六氢‑11,15:18,21:24,28‑三环氧‑7,9‑桥亚乙基‑12,15‑桥亚甲基‑9H,15H‑呋喃[3,2‑i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3‑b][1,4]二氧环二十五烷‑5(4H)‑酮在碱作用下和MsCl或者TsCl或者Ts₂O反应，随后所得到的反应产物和氨水反应得到艾日布林游离碱，最后艾日布林游离碱和甲磺酸成盐，制备得到甲磺酸艾日布林。

该方法合成甲磺酸艾日布林的路线收率较低，主要是反应过程中游离的氨基亲核进攻底物的OMs或者OTs基团时，非常容易产生结构如下的Dimer杂质，专利USRE46965E对含有该Dimer杂质的甲磺酸艾日布林进行了专利保护^[2]。

制备方法

1、将式II化合物(R＝H) (61.9mg，0.42mmol)、KOH(25.2mg，0.45mmol)，加入式I化合物(100.0mg，0.14mmol)的乙醇(10mL)溶液中，并于65℃搅拌8h。反应液自然降至室温，减压浓缩后，将残余物直接上样，经柱色谱纯化(50％乙酸乙酯‑正庚烷至100％乙酸乙酯)，得到式III化合物(105mg，87％)。

2、将水合肼(80％溶液，14.0μL，0.23mmol)，加入上述制备得到的式III化合物(100mg，0.12mmol)的乙醇(5mL)溶液中，并于70℃搅拌12小时。反应液自然降至室温，减压浓缩后，将残余物直接上样，经柱色谱纯化(50％乙酸乙酯‑正庚烷至30％乙酸乙酯‑甲醇)，得到艾日布林(72mg，85％)。

3、将甲磺酸(7.9mg，0.082mmol)/氨水(25％溶液，506μL，0.33mmol)的混合溶液，加入艾日布林(60mg，0.082mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌30分钟，减压浓缩去除有机溶剂，所得残余物为甲磺酸艾日布林(67mg，99％)，该产品经Q‑tof质谱检测不含有dimer杂质^[2]。

甲磺酸艾日布林合成路线