3-羧甲基绕丹宁的合成工艺

简介

3-羧甲基绕丹宁(绕丹宁乙酸)不仅是合成治疗糖尿病并发症有效药物依帕司他(epalrestat)的重要中间体，而且是合成分光光度法测定Ag+和Au+的良好显色剂绕丹宁类化合物的中间体，因此对3-羧甲基绕丹宁的合成工艺进行研究具有重要意义[1]。

图1 羧甲基绕丹宁的结构

合成

图2 3-羧甲基绕丹宁的合成路线

装有搅拌器、温度计-冷凝器和油浴的三颈圆底烧瓶，将（4-氧代-2-硫氧基-1，3-噻唑烷-3-基）乙酸甲酯（28g，0.1364mol）与48%的HBr水溶液（60ml）在回流下搅拌4小时。用TLC检查不存在（4-氧代-2-硫氧代-1，3-噻唑烷-3-基）乙酸甲酯。将反应物质倒入冷冻水中。水层用乙酸乙酯萃取，并蒸馏出乙酸乙酯层，得到深红色产物的3-羧甲基绕丹宁。产率为72.8%。合成路线如图2所示。

图3 3-羧甲基绕丹宁的合成路线

将水（10毫升）和氨溶液（30毫升，25-30%）转移到锥形烧瓶中。将锥形烧瓶放入冰浴中。将温度保持在0-5°C。向混合物中加入二硫化碳（0.0031M）。在连续搅拌下，将甘氨酸（0.003M）缓慢加入溶液中30分钟。把一个棉塞放在烧瓶里。将反应混合物搅拌10小时。使反应混合物在冰箱中静置2小时。通过将氯乙酸（0.003M）和NaOH（0.003M）分别溶解在3ml水中来制备氯乙酸钠溶液。将两种混合物混合。搅拌反应混合物30分钟。缓慢地向反应混合物中加入固体碳酸钠，直到反应混合物变成石蕊碱性。在5-10°C下，在搅拌下，将氯乙酸钠溶液缓慢加入含有二硫代氨基甲酸酯溶液的烧瓶中。将反应混合物搅拌1小时。通过加入10 ml 6 N HCl和两三滴三氧化磷并在60-70°C下加热约3小时，使未环化的N-取代绕丹宁环化。以三氯甲烷中的20%甲醇为流动相，用薄层色谱法监测反应。除茚三酮试剂外，用醇十二碳磷钼染色和加热在TLC上检测斑点。使反应混合物冷却。过滤形成的固体。用乙醚使固体再结晶得到标题化合物3-羧甲基绕丹宁。合成路线如图3所示[2]。

参考文献

[1]李月珍,赖宜生,李芳良.3-羧甲基绕丹宁的合成研究[J].广西师院学报(自然科学版),2001(01):47-50.

[2] Nitsche, Christoph; et al. Thiazolidinone-Peptide Hybrids as Dengue Virus Protease Inhibitors with Antiviral Activity in Cell Culture. Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(21), 8389-8403.