微通道反应器合成2-氯乙酰乙酸乙酯

2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又称α-氯代乙酰乙酸乙酯，是一种重要的医药化工原料，主要用于 2-巯基-4-甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑等的合成。而2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生产第四代、第五代新型头孢类抗生素不可缺少的中间体。因此，2-氯乙酰乙酸乙酯具有广阔的应用前景，市场需求量大。

目前 2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技术均为间歇反应，间歇反应由于反应过程中存在返混，氯化的副产物较多，因此其收率较低，一般为 70% 左右，其产品品质较差。卢乐等人^[1]通过采用以乙酰乙酸乙酯为原料，以氯化亚砜为氯化剂，采用微通道为反应器，实现了 2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化反应，大大地提高了反应收率和产品质量，同时也缩短了反应时间，可实现绿色连续化生产。

(1) 首先将乙酰乙酸乙酯和二氯甲烷按一定比例配制成混合液，再将混合液与氯化亚砜分别用计量泵按一定比例流量连续打入微通道反应器，控制反应器出料温度为 5～10 ℃；再 将配制好的饱和食盐水与反应液连续混合分层，下层为反应液，上层为食盐水。

(2) 在常压条件下，对洗涤后反应液进行缓慢升温，当釜底温度达到 55 ℃，开始有二氯甲烷蒸出，直至釜温达到 100 ℃后 (保证溶剂完全蒸出)，停止加热，冷却收集蒸馏出的溶剂。 

(3) 回收溶剂后，在真空度 -0.1 MPa 下，进行减压精馏，缓慢升温，当釜温 85～90 ℃，控制回流比为 4，开始有成品蒸出，当釜温升至 120 ℃，停止加热，并关掉真空泵，得到合格成品。

此方法确定的连续反应条件为：乙酰乙酸乙酯与氯化亚砜摩尔比为 1∶1.02，m(二氯甲烷)： m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1，反应温度为 5～10 ℃，反应的停留时间 为 10 min。在稳定条件下，反应收率达到 96.36%，精馏收率达到 95.80%，成品收率平均为 92.30%，产品2-氯乙酰乙酸乙酯的含量均大于 99.00%。

参考文献

[1] 2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化合成工艺. doi:10.19900/j.cnki.ISSN1008-4800.2021.14.08