MOR 激动剂——依托卡莱

简述

依托卡莱是一种有效的 MOR 激动剂，英文名称为N-Desethyl Isotonitazene，分子式为C₂₁H₂₆N₄O₃，分子量为382.46，表现为浅黄色粉末，其药效学作用与母体药物的循环浓度有关。依托卡莱中间体是一种重要的医药中间体，可用于合成多种药物。可以用于合成多种抗生素、抗癌药物、抗病毒药物等。依托卡莱还可以作为有机合成中间体合成多种有机化合物，如酯类、醇类、醚类等。还可以作为反应试剂参与到多种有机合成反应中，如烷化反应、氢化反应、酰化反应等。

有关研究                                                                                

合成阿片类药物在对抗阿片类流行病方面越来越具有挑战性，合成的药物主要作用于阿片受体，即G蛋白偶联受体（GPCR）μ-阿片受体（MOR），它通过G蛋白依赖性和β-抑制蛋白途径发出信号。已知硝氮烯会导致过量服用和呼吸抑制导致的死亡，使用生物发光共振能量转移系统，相关研究[1]合成了硝氮烯的GPCR信号谱。研究发现，异氮杂环丁烷及其代谢产物N-脱乙基异氮杂环戊烷是非常有效的MOR选择性超强剂，甚至超过了DAMGO G蛋白和β-arrestin的募集活性，这两种活性不同于其他传统阿片类药物。异硝腈和N-去乙基异硝腈在小鼠镇痛甩尾试验中都显示出很高的效力，但与芬太尼相比，N-去乙基全硝腈显示出更持久的呼吸抑制。该项研究结果表明，强效MOR激动剂可预测会导致致命后果的长期呼吸抑制，并具有应用在未来阿片类止痛药的潜力。在这之中，依托卡莱便是已经得到报道的强效MOR激动剂的一种。

只是，关于依托卡莱在人类或动物模型中的详细生物学效应现在研究的还不够深入。为此，Michael[2]等人以大鼠为研究对象，检查了大鼠异渗硝胺的药效学、药代动力学和代谢。研究发现，依托卡莱在热板潜伏期和僵直症中产生剂量依赖性增加，且依托卡莱在血浆中的浓度随剂量增加呈线性上升，15 分钟内便能够达到最大浓度，药物半衰期为 40 至 60 分钟。依托卡莱代谢物是可检测的，但低于量化水平。镇痛、僵直和体温过低等症状均与平均依托卡莱浓度相关。完整的实验研究表明，依托卡莱是一种 MOR激动剂，其作为镇痛剂的效力比吗啡 (ED50=4.2 mg/kg) 高约 1000 倍。而且，依托卡莱的血浆浓度在低 ng/mL 范围内，其代谢物的含量更低。但是相应的，虽然依托卡莱的 N-去乙基代谢物在 MOR 下显示出高亲和力，但在体内形成的水平极低，这也就意味着依托卡莱的超高效力对法医检测提出了挑战，并可能对无意中接触该药物的使用者构成严重风险。

参考文献

[1]Nicholas J Malcolm，Barbara Palkovic，Mu-opioid receptor selective superagonists produce prolonged respiratory depression.

[2]Michael H Baumann，Grant C Glatfelter，Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of the Non-Fentanyl Synthetic Opioid, Isotonitazene, in Male Rats.