伊格列净的一种合成方法

背景技术

伊格列净(Ipragliflozin,1)，化学名为(1S)-1，5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇，由日本Astellas(安斯泰来)和Koto-buki(寿制药株式会社)公司研发并于2014年1月在日本获批上市，用于治疗2型糖尿病，是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物。

已知专利US7202350B2公开了伊格列净的合成专利。以苯并噻吩为起始原料，在n-BuLi作用下与2-氟-5-溴苯甲醛发生亲核加成反应，得中间体1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇。1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的醇羟基用叔丁基二甲基氯硅烷保护，再经n-BuLi拔溴后与苄基保护的D-葡萄糖酸内酯亲核加成，然后在四丁基氟化铵作用下脱去叔丁基二甲基硅基保护基，再经还原，脱苄基得到伊格列净。该方法总收率不到7%，后处理过程中多次用到柱层析分离提纯，不利于大规模制备。

专利CN101568537A以苯并噻吩(5)为起始原料，在n-BuLi作用下与2-氟-5-溴苯甲醛发生亲核加成反应得6,6的醇羟基氯代、还原得到中间体2，再经n-BuLi拔溴后与三甲基硅基保护的D-葡萄糖酸内酯(3)亲核加成，再经甲磺酸脱三甲基硅基保护基，甲醇甲醚化，再用乙酸酐保护糖苷上的4个羟基，紧接着用叔丁基二甲基硅烷/三氟甲磺酸体系还原脱去异头碳上的甲氧基，最后水解脱保护得到1。该路线总收率达49.7％，后处理过程中避免了使用柱层析。

本文对上述方法进行了改进，减少了乙酰化和水解两步，直接由7还原得到1粗产品，再经重结晶得到纯度98.71%的终产物，简化了操作并减少了成本，提高了产率。

合成方法

1、1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(6)的合成 

向氮气充分交换的干燥三颈瓶中加入5(4.35g,32.4 mmol)，四氢呋喃(25mL)，冷却至-20℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液(12.96mL,32.4mmol),搅拌40min,在-20℃向该溶液中滴加4(6.37g,31.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液,在该温度下搅拌3.0h。向反应液中加入水(25mL)、甲苯(32.5mL)、浓盐酸(2.5mL)进行萃取。有机相用水(32.5mL)洗涤后，减压浓缩至25mL，加入甲苯(32.5mL)，再浓缩至25mL，重复2次得到红橙色油状物，加入正已烷(30mL)，析出大量白色固体，室温搅拌3.0h。过滤，将所得结晶用甲苯-正己烷(1:6)洗涤2次，减压干燥，得 1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇9.3g，收率85.3%。

2、2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩(2)的合成

将粗品6溶于二氯甲烷(30mL)中，冷却至-20℃，加入二乙基硅烷(7.53g,64.7 mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚络合物(9.2g,64.8mmol)，于该温度下搅拌3.0h。反应完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH7~8，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至出现白色固体，加入甲醇(12mL)，析出大量固体，室温搅拌2.0h，过滤析出固体，用甲醇洗涤两次，减压干燥得到2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩7.28g，收率70%。

3、甲基-1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-α-吡喃葡糖苷(7)的合成

向氮气充分交换的干燥三颈瓶中加入2(5.0g,15.6mmol)和甲苯(40mL)/异丙醚(30mL)混合溶剂，冷却至-50℃，逐滴滴加2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液(9.33mL,23.3mmol)，搅拌2.0h，再降温至-78℃。将冷至-78℃的3(10.9g,23.3mmol)的甲苯溶液(20mL)缓慢滴加至上述反应液中。维持-78℃反应6.0h后加入甲烷磺酸(5.6g,58.4mmol)的甲醇(40mL)溶液，自然升温至0℃，0~5℃反应17.0h。加入碳酸钾(1.25g)水(35mL)溶液，乙酸乙酯(50mL)进行萃取，水相用甲苯(20mL)/乙酸乙酯(10mL)再次进行萃取。合并有机相，减压蒸除溶剂。浓缩物中加入甲苯(25mL)，减压蒸除溶剂，重复2次，浓缩得甲基1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)4-氟甲基]-a-吡喃葡糖苷粗品7.8g。

4、伊格列净(1) 的合成

将粗品7溶于二氯甲烷/乙腈(1:1,50mL)中，冷却至-15℃，加入三乙基硅烷(3.59g,30.9 mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚络合物(4.42g,31.1mmol)，于0℃搅拌3.0h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7。加入乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸馏，析出大量白色固体，搅拌5.0h。过滤，对析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到白色固体1伊格列净(4.5g,71.6%)，纯度 98.71%。

参考文献

[1]张淋淋,李江红,杨晨,等. 伊格列净的合成[J]. 化学研究与应用,2016,28(12):1789-1791. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2016.12.024.