1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的一种合成方法

基本信息

1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，英文名称：1-Boc-hexahydro-1,4-diazepine，CAS号：112275-50-0，分子式：C₁₀H₂₀N₂O₂，分子量：200.278，密度：1.016g/mL at 20°C(lit.) ，沸点：95-110°C 0.5 mmHg(lit.)，为白色或类白色粉末。

背景技术

单Boc(叔丁氧羰基)保护的乙二胺、丙二胺、丁二胺以及哌嗪、高哌嗪等化合物是一类重要的有机中间体，广泛用于药物分子以及材料领域的树状大分子合成。这类单Boc保护的化合物一般使用Boc酸酐与相应的二胺进行反应制备，该方法主要存在以下缺点：(1)生产过程中由于副产物异丁烯的聚合，异致反应体系极其粘稠，需要加入大量的溶剂以改善搅拌效果，溶剂使用量大、生产效率低下。同时异丁烯聚合物非常粘稠，对产品吸附严重，无法高效过滤，导致产品损失严重，实际收率普遍较低。(2)Boc酸酐活性较高，对二胺类化合物的保护缺乏选择性，导致有大量的双保护杂质生成，需要加大二胺的投料量才能提高单保护的选择性。因此作为单保护的1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备，需要一种更佳的保护试剂。

合成方法

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯：300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃，再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol，1.12eq)的水溶液，将温度控制在-5℃，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将高哌嗪340.0g(3.4mol，1.5eq)，200mL乙醇和50mL水混合后，冰水冷却至15℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应4h, TLC检测反应结束。反应液浓缩后加入200mL水搅拌打浆，过滤，取滤液用200mL二氯甲烷萃取三遍，合并有机相后依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 粗品。向粗品中加入250mL石油醚并进行搅拌，再用冰盐水冷却洗出固体，抽滤烘干后得到1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 ，其产量为313.2g，GC纯度97.2%，两步反应总收率68.9%。

参考文献

[1]苏州昊帆生物股份有限公司. 二胺类化合物单Boc保护方法:CN201710001543.9[P]. 2017-06-09.