(S)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备

背景及概述

(S)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶是苯甲酸阿格列汀和曲格列汀的重要中间体。苯甲酸阿格列汀和曲格列汀是日本武田公司研发的一种选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP‑IV)抑制剂，能维持体内肠促胰岛素肽GLP‑1和葡萄糖依赖促胰岛素肽GIP的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，为口服治疗2型糖尿病药物。

制备

3‑哌啶甲酸乙酯为起始物料制备(S)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶[1]。

图1 (S)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶合成反应式

实验操作：

S1：将20mmol、1eq的3‑哌啶甲酸乙酯溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌加热至50℃，在该温度下缓慢滴加20ml含20mmol、1eq的L‑扁桃酸的乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌30min，缓慢冷却至15℃，抽滤、干燥得羧酸盐；然后将羧酸盐加入10ml乙醇中，加热至65℃，保温20min，缓慢降至15℃，抽滤，干燥得羧酸盐Ⅰ，重复此操作直至ee值大于99％,得产率为82％白色固体(S)‑3‑哌啶甲酸乙酯羧酸盐5.1g；

S2：在冰盐浴下将11mmol、1.1eqBoc酸酐加滴到含10mmol、1eq的羧酸盐和含13mmol、1.3eq的30ml三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴加完毕反应液升至室温，反应12h，反应结束，反应液过滤，滤饼加用二氯甲烷洗涤，合并有机相，有机相用20ml稀的碳酸氢钠溶液，20ml、0.5M的稀盐酸和30ml饱和食盐水依次洗涤一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得产率为92％的淡黄色固体(S)‑1‑Boc‑3‑哌啶甲酸乙酯2.4g；

S3：将含10mmol、1.1eq的(S)‑1‑Boc‑3‑哌啶甲酸乙酯的30ml四氢呋喃溶液室温搅拌下加入20ml、质量分数20％的氨水，加料完毕，反应液加热至50‑60℃，反应6h，原料反应完全，旋干溶剂，得产率为100％的黄色固体(S)‑1‑Boc‑3‑哌啶甲酰胺2.3g；

S4：将10mmol、1eq的(S)‑1‑Boc‑3‑哌啶甲酰胺加到10ml、质量分数40％的氢氧化钠水溶液中，在0‑5℃下向反应液中滴加8ml、质量分数5％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，反应液升温至45℃，保温搅拌，直至原料转化完毕，冷却至室温，反应液用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压旋干溶剂，得淡黄色油状物粗品；粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得产率为80％的淡黄色固体(S)‑1‑Boc‑3‑氨基哌啶1.6g。

参考文献

[1]Tetrahedron, , vol. 67, # 7 p. 1485 - 1500