甾体药物坎利酮

坎利酮结构与临床应用

坎利酮（canrenone）化学名称为 17β-羟基-3-氧代-1α-7 孕甾-4, 6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，化学式为 C₂₂H₂₈O₃，分子结构如图  所示。 坎利酮是一种激素类甾体药物， 在临床中可以用于心血管疾病的治疗：如在治疗心衰、高血压等疾病时效果非常显著。 但如果将坎利酮用于心脏病的治疗，如果用药过量，会有一定的死亡风险。 而且坎利酮会干扰辅助治疗药物强心剂地高辛（digoxin）的定量检测。[1]其羟基化产物 11α-羟基坎利酮可以作为重要的医药中间体合成依普利酮（eplerenone），这是一种新型甾体药物， 它在临床上对于心血管疾病如治疗心力衰竭、心肌梗死和高血压有确切疗效，与其他心血管药物螺内酯等相比几乎无不良反应， 同时耐受性更优。

坎利酮的微生物羟基化

许多微生物都具有在甾体 C-11α位上进行羟基化的功能，其中霉菌是使用最广泛的一类。葡枝根霉(Rhizopus stolonifer)、赭曲霉(Aspergillus ochraceus)、黑根霉(Rhizopus nigricans)等都可以被用来羟基化坎利酮。国内外目前对坎利酮的微生物转化研究都集中在液态发酵的领域。 由于坎利酮水不溶性的特性， 为了增加底物在发酵液中的溶解度，提高产物的转化率，通常需要在液态发酵过程中添加各类表面活性剂作为底物的助溶剂。甾体类化合物只可以溶解在非极性溶剂中，而由于液态发酵液是极性溶液，因此溶解度的限制会大大降低发酵液中微生物对甾体底物的利用率。为了增大底物的溶解度，在进行液态转化之前， 首先需要将底物置于表面活性剂中（如 DMF, DMSO, 乳化剂等） 制成溶液，再加入液态培养基中完成转化。[2]但是表面活性剂的加入会抑制菌体生长，况且经实践证明， 甾体-表面活性剂溶液在加入液态培养基后并不能继续保持溶液的状态，甾体会迅速析出聚集为球状颗粒， 这样就会减小坎利酮的比表面积，影响转化。另一方面，转化结束提取产物时需要选择可以溶解羟基化产物的溶剂进行萃取且萃取剂不能与发酵液互溶。[3]这类溶剂如乙酸乙酯、丙酮、苯等都有一定毒性，易对人体产生不良影响，也会有害于环境。同时还需将所加助溶剂去除完全，增加了工艺难度。

坎利酮的代谢过程

坎利酮被口服后，会通过消化道被吸收进入血液循环。坎利酮在体内通过血液被输送到各个组织和器官，包括肝脏、肌肉和脂肪组织等。坎利酮主要在肝脏中进行代谢，其中的代谢产物经过尿液和粪便的排泄从体内清除。具体代谢途径包括氧化反应、脱乙酰基反应和葡萄糖化反应等。

参考文献

[1]杨静,乔海灵,郜娜等.螺内酯片临床药动学和生物等效性研究[J].山东医药,2008(19):76-78.

[2]郜娜,乔海灵,郭玉忠等. 螺内酯健康人体药动学和生物利用度[C].中国药理学会药物代谢专业委员会.第八次全国药物与化学异物代谢学术会议论文摘要.,2006:62.

[3]胡海峰,朱宝泉.微生物在药物开发中的应用[J].中国天然药物,2006(03):168-171.