脱水长春碱的应用

背景及概述^[1]

脱水长春碱是制备长春瑞滨及其可药用盐的重要原料，对酒石酸长春瑞滨的的化学合成具有重要意义。长春瑞滨，就是由长春碱半合成而来，在长春花碱的结构上进行化学修饰，将九元环变成了八元环，导致了其具有更强的亲脂性和更高的组织保持力，因而具有抗肿瘤谱广，毒副反应小的优点。长春瑞滨的四个氮原子中有两个显碱性，可与适当的酸成盐。目前国内外使用最多的长春瑞滨药物为成盐后的产品——酒石酸长春瑞滨。酒石酸长春瑞滨的制备一般以脱水长春碱为起始物质，经溴化、缩环、成盐等步骤制备长春瑞滨及其可药用盐。

应用^[2-3]

脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁是由长春花提取物半合成的三种抗肿瘤药物，其中，长春瑞滨是目前世界上应用最广泛的抗肿瘤临床用药之一，脱水长春碱、长春氟宁也是效果极佳的在研主流抗肿瘤药物之一，其药效主要通过在细胞有丝分裂G2期与微管蛋白单体结合而抑制微管形成，促使肿瘤细胞凋亡，用于治疗非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌。

此外，脱水长春碱还可作为合成长春瑞滨的中间体，如有研究开发一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，该方法是以酒石酸长春质碱为起始原料，用氨水将其游离后与间氯过氧苯甲酸反应得到长春质碱-N氧化物，然后与文多灵、三氟乙酸酐反应，再经硼氢化钠还原得到脱水长春碱，将脱水长春碱用四氟化硼银处理得到长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。本发明方法成本低、副反应少、操作过程容易控制，收率和产品纯度较高，具有广阔的产业化应用前景。

另外，脱水长春碱还可作为原料用于合成长春碱，制备方法包括：以脱水长春碱为起始原料，在含氧的三氯化铁(FeCl3·6H2O)和草酸铵的水溶液中与氢化物反应，所得产物经柱层分离、成盐等工艺过程制得长春碱硫酸盐，纯度≥60%(HPLC)，收率(W/W)约45%。该方法工艺简单、成本合理，为长春碱原料的生产提供了一种新的途径，具有很好的产业化应用价值。

制备^[1]

一种有效的制备高光学纯脱水长春碱的方法，该方法原料相对廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、催化剂可重复使用、产物纯度高、对环境友好，适合工业化生产。技术方案概述如下：

步骤1：式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备

将0.1mol长春质碱、2mmol新制的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，再加入0.2mol过氧化氢，搅拌混合均匀。在室温下搅拌反应1h，停止反应，过滤催化剂，催化剂晾干后可重复使用。向滤液中加入50mL蒸馏水，分出有机层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp215～217℃，收率98％。

步骤2：式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备

将0.1mol长春质碱、2mmol回收的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，再加入0.25mol过氧化氢，搅拌混合均匀。室温搅拌反应1.5h，停止反应，过滤催化剂。向滤液中加入50mL蒸馏水，分出有机层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp215～217℃， 收率96％。

步骤3：光学混合的式(I)化合物的制备

将20mmol式(III)化合物、30mmol二氧化硫脲、40mmol氢氧化钠、2mmol三乙基苄基氯化铵和100mL水加入反应瓶中，再加入20mmol式(IV)化合物，搅拌混合均匀。在70℃下搅拌反应2h，停止反应，过滤。向滤液中加入100mL二氯甲烷，室温搅拌反应 10min，静置，分出有机层，水层再用400mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机层，并分别用饱和氯化钙溶液和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂，得粗品。粗品用乙醇重结晶，得白色固体，收率92％。用手性色谱柱检测，其中C16-位为S-型的含量为90％，R-型的含量为10％。

步骤4：光学纯的式(I)化合物的制备

将20mmol光学混合的式(I)化合物(C16-位为S-型的含量为90％，R-型的含量为10％) 和90mL乙酸乙酯和10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌使溶解，再加入20mmol L-扁桃酸的乙酸乙酯溶液100mL，室温搅拌30min后放入冰箱静置冷却2h，过滤析出的固体，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后干燥。将得到的固体溶于50mL乙酸乙酯和50mL水中，室温搅拌下滴入5mol/L NaOH溶液至pH10～11，分出乙酸乙酯层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp207～209 ℃，收率84％，ee值99％。

主要参考资料

[1] CN201410194247.1 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法

[2] CN201110378355.0一种长春碱的制备方法

[3] CN201010134230.9一种酒石酸长春瑞滨的制备方法