对氨基苯乙腈的合成方法

简介

对氨基苯乙腈及其衍生物在抗癌、抗有丝分裂、β１受体拮抗剂、抗骨质疏松等方面有着广泛的应用，是合成安定、利眠宁、奥沙西泮等苯并二氮杂卓类安眠镇静药物的重要中间体[1]。

合成

图1 对氨基苯乙腈的合成路线

方法一：向在水平固相容器中获得的硝基化合物（5mmol）在甲醇（15mL）中的溶液中加入聚合物负载的甲酸酯（1.5g）和10%Pd-C（100mg）。将悬浮液在室温下充分振荡1特定时间（表1）。消耗原料后，过滤反应混合物并用甲醇彻底洗涤。蒸发合并的洗涤液和滤液。在大多数情况下，发现粗产物在分析上是纯的。必要时，将粗产物带入有机层，用饱和氯化钠洗涤。出于回收目的，用DMF、二氯甲烷、50%甲酸在二氯甲烷、二氯甲烷和乙醚中的溶液依次彻底洗涤含有聚合物负载的甲酸盐和催化剂的残留物。因此，将活性树脂与催化剂一起在真空下干燥得到标题化合物对氨基苯乙腈，并将其用于进一步的还原反应。合成路线如图1所示。

方法二：在氮气气氛下，将还原铁粉加入氯化铵（15mmol）的水溶液（10mL）中。向该搅拌混合物中滴加硝基化合物（5mmol）在丙酮（25mL）中的溶液。将其在油浴中回流2-5小时（TLC监测；见表1）。当反应结束时，用AcOEt提取结果，并通过加入饱和的NaHCO3溶液将合并的有机层碱化。将混合物洗涤并干燥后，在减压下除去溶剂。如前所述对氨基化合物进行进一步纯化得到标题化合物对氨基苯乙腈[2]。

图2 对氨基苯乙腈的合成路线

将含有4-溴苯胺（29.2 mg，0.171 mmol，1.0当量）、硼酸酯（40.0 mg，0.205 mmol，1.2当量）、二甲基亚砜（1.21 mL，0.017 mmol，0.1 M）、氟化钾（30.0 mg，0.513 mmol，3当量）、水（0.51 mL，0.513 mol，3当量。5分钟后，在超声波浴中加入脱气，在氩气气氛下加入PdCl2dppf（14.0mg，0.017mmol，10mol%）。密封小瓶。再次用氩气冲洗小瓶。将铝块中的溶液在130°C下搅拌16小时后，将粗反应混合物冷却至室温。用硅藻土过滤粗反应混合物。向深色溶液中加入NaCl（饱和溶液，25mL）。用EtOAc（5×25mL）萃取，干燥有机相（Na2SO4）。在减压下浓缩有机相。通过硅胶（EtOAc/CycHex=1:3）上的快速色谱纯化粗产物得到标题化合物对氨基苯乙腈。

参考文献

[1]张丹丹,王璇,王润南等. 对氨基苯乙腈合成工艺改进[J].精细石油化工,2016,33(04):43-46.

[2]Velcicky, Juraj; et al. Palladium-Catalyzed Cyanomethylation of Aryl Halides through Domino Suzuki Coupling-Isoxazole Fragmentation. Journal of the American Chemical Society (2011), 133(18), 6948-6951.