(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐的合成

简介

替卡格雷（Ticagrelor）由美国阿斯利康制药有限公司（Astrazeneca）研发，2011年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。该品是一种口服 选择性小分子抗凝血药，对腺苷二磷酸（ADP）引起的血小板聚集有较强抑制作用，口服后起效迅速，可明显改善急性冠心病患者的症状。(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐是合成替卡格雷的一个重要中间体[1]。

合成

图1 (1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐的合成路线

将反式-（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）-1-硝基环丙烷（215.0 g）加入预冷的甲醇盐酸（6.0%-7%w/w HCl，4300 ml）中，然后将物质冷却至-5至0°C。在保持温度为-5至0°C的情况下，在2至3小时内向所得物质中添加锌粉（343.71g）。将反应物质在-5至0°C下进一步搅拌2小时。反应完成后，通过hyflo床过滤反应物质，并用甲醇（2x215ml）洗涤该床。将主要滤液和洗涤液合并，然后在减压下蒸馏。将所得残留物溶于二氯甲烷（1075 ml）中，然后冷却至10至15°C。将25%氨水溶液（1290 ml）添加到冷却的溶液中，同时将温度保持在30°C以下。将所得反应物质搅拌15分钟，然后逐层分离。所得水层用二氯甲烷（2 x 537.5毫升）萃取，然后与主二氯甲烷层合并。将含有产物的合并二氯甲烷层用盐酸水溶液（645毫升浓盐酸与1935毫升水混合，3 x 865毫升）萃取三次。将含有产物的酸性水层合并，并用二氯甲烷（645ml）洗涤。将二氯甲烷（1075 ml）加入酸性水层中，然后加入25%氨水溶液（1505 ml），同时将温度保持在30°C以下。所得反应物质用二氯甲烷（2x645ml）萃取，然后与主二氯甲烷层合并。用水（645ml）洗涤合并的含有产物的二氯甲烷层，并在减压下蒸发至干。

将所得残留物溶解在甲醇（430毫升）中，然后在40至60分钟内缓慢加入（R）-（-）-扁桃酸溶液（107.5克645毫升甲醇溶液），同时将温度保持在20至25°C。将所得浆料在20至25°C下进一步搅拌12小时，然后进一步冷却至0至5°C。将冷却的溶液搅拌2小时，并通过过滤分离固体。所得固体用冷却的甲醇（215毫升）洗涤。将固体在40至45°C的减压下干燥，得到127g纯反式(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐[2]。

参考文献

[1]张亮,姚莉丽,施珍娟等.(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐单晶的制备及结构解析[J].中国现代应用药学,2018,35(01):1-4.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.01.001.

[2]Khile, Anil Shahaji; et al. Process for preparation of phenylcyclopropylamine derivatives.World Intellectual Property Organization, WO2011132083 A2 2011-10-27.