对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的应用与制备

背景及概述

泰诺福韦，又名替诺福韦，英文名Tenofovir，化学名为(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤，作为一种新型开环核苷酸类抗病毒药物，它对逆转录病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)有很强的抑制作用。可用于对拉米夫定(HBV)产生耐药性的病人，对HIV感染者具有良好的耐受性。在其制备过程中，需要用到一种关键医药中间体，即对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(desmp)。现有合成API生产路线都需要使用到该中间体，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯具有不可替代性。

制备

对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯现有的传统工艺路线是用亚磷酸二乙酯在有机碱的催化下跟甲醛进行低温羟甲基化反应，然后在液碱条件下，跟对甲苯磺酰氯继续酯化对接[1]。对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成反应式如下图：

图1 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成反应式

本发明涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法。该方法包括以下的步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入亚磷酸二乙酯，再依次加入碳酸盐、四丁基溴化铵，搅拌滴加甲醛水溶液；再继续分批次加入碳酸盐和甲醛水溶液；到达反应终点后，加入甲苯，搅拌下投入对甲苯磺酰氯，反应；滴加碱溶液；滴加后保温，直至反应终点，静置；分液，上层有机相放置待用，下层水相用甲苯萃取；合并两次有机相，加入氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩，得到液体状产品。由于反应中无须额外增加能耗，摒弃了传统工艺需要使用的冷冻盐水降温，极大的降低了能耗；比传统工艺该步骤85%左右的收率提高了10‑15个百分点，大大的提高了该产品的经济价值，且利于环保。

参考文献

[1] CN 113121596 A