2，4-二甲氧基苯甲醛的合成

简介

非诺多泮作为一种高效的治疗高血压药物，其合成研究得到了广泛关注。合成非诺多泮的工艺路线均是以2，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料或关键中间体。因而，2，4-二甲氧基苯甲醛的简便有效合成方法对于非诺多泮合成的经济性具有重要作用[1]。

合成

图1 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路线

向搅拌的冷（冰浴）DMF（1.097克，15毫摩尔）和间二甲氧基苯（7.5毫摩尔）的混合物中滴加焦磷酰氯（2.266克，9毫摩尔），得到浓绿色糖浆。在65°C下加热混合物15小时。冷却混合物，得到绿色固体。把绿色固体溶于水。用2M NaOH将绿色固体碱化，留下黄色固体。升华产品（Kugelrohr）（140-150°C，0.6毫米汞柱）得到标题化合物2，4-二甲氧基苯甲醛。合成路线如图1所示[2]。

图2 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路线

在配备有冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶（50ml）中，将基质（1mmol）在CH2Cl2（5ml）中的混合物和卡罗酸在硅胶（3mmol）上的混合物放置。将反应混合物在回流温度下搅拌指定的时间（表1）。通过薄层色谱法（TLC）或气相色谱法（GC）监测反应的进展。反应完成后，过滤固体材料并用CH2Cl2洗涤，并用Na2SO4干燥。合并的滤液在旋转蒸发器上蒸发。所得粗物质在硅胶板上纯化（洗脱液：己烷/乙酸乙酯，5∶1），得到纯羰基化合物2，4-二甲氧基苯甲醛，产率90-100%。合成路线如图2所示。

图3 2，4-二甲氧基苯甲醛的合成路线

将试剂t-BuOK（11.2mg，0.1mmol）、CuBr2（11.2mg、0.05mmol）、2（0.26g、0.05mmols）和1（0.26g，0.05mmol）依次添加到醇（1mmol）在CH3CN-H2O（2∶1，4mL）中的溶液中。将氧气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后使用气球在O2气氛下在80°C下加热18小时。此时，用CH2Cl2（2x30mL）提取粗混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过加入Et2O（20mL）并滤出所得沉淀物来除去聚合物1和2。在减压下浓缩含有产物的滤液，并通过二氧化硅塞（10%Et2O/正戊烷）过滤粗产物以获得纯醛产物2，4-二甲氧基苯甲醛。收率99%。1H-NMR（CHCl3，300 MHz）：δ3.88（3H，s），3.91（3H、s），6.45（1H，d，J=2.2 Hz），6.55（1H，dd，J=8.9，2.2 Hz），7.82（1H、d J=8.7 Hz），10.29（1H）。合成路线如图3所示。

参考文献

[1]徐玉美,曹文贵,阿尔腾其其格,仝红娟.2-,4-二甲氧基苯甲醛的合成研究[J].精细与专用化学品,2019,27(03):21-23.DOI:10.19482/j.cn11-3237.2019.03.06.

[2]Chung, Cecilia Wan Ying; et al. Multipolymer reaction system for selective aerobic alcohol oxidation: simultaneous use of multiple different polymer-supported ligands. Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9(1), 115-12.