1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍在偶联反应中的应用

过渡金属催化（类）卤化物和不同金属试剂的交叉偶联反应是构建不同类型C-C键和C-X（X=N, O, S, P）的重要方法之一，已经广泛应用于精细化工、材料和香料等领域。2010年，诺贝尔化学奖授予美国科学家Richard F. Heck、日本科学家Ei-ichi Negish和Akira Suzuki，以表彰他们在钯催化交叉偶联反应领域的重要贡献。1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍因其廉价且活性高，在偶联反应中在越来越备受关注。

Negishi偶联反应

2005年Saeki等首次报道使用物质的量分数0.01% PdCl₂(DPPP)(DPPP为1,3-双(二苯基膦)丙烷)作为催化剂，可以高效、高区域选择性催化实现1,1二氟烯烃1a中反式C-F键和对甲基苯基氯化锌2a的Negishi偶联反应，以70%收率得到单氟烯烃(Z)-3a，反应中也同时观察到23%的双偶联副产物4a(图1)。作为对照，如果改用对甲基苯基溴化镁5a作为亲核试剂，利用物质的量分数1% 1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]作为催化剂，双偶联副产物4a产率升高至58%。上述数据充分说明在实现烯基氟试剂参与的偶联反应时，选用合适的亲核金属试剂以及催化剂至关重要。^[1]

2006年，Walters等先将烷基卤化物、锌试剂与催化剂1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]加入二氧六环中，在65℃下加热4h，然后再加入氨基杂环氯化物回流2h,以43%~69%收率完成了Negishi偶联反应(式16)。结果证实，1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]能顺利地催化烷基锌试剂与氨基杂环氯化物的偶联反应，而且采用的是-锅法，省去了蒸馏过量二乙基锌的步骤，操作更简便。^[2]

Suzuki反应

2011年，Han课题组报道了1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]在不活泼磺酸酯底物如对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用(Scheme10)。该催化剂具有稳定、廉价、应用性广和高催化活性的特点。在催化剂载量低至1 mol%的优选条件下，可有效实现包括不活泼的底物如大位阻和芳杂环类化合物(36 examples)的反应，收率高达到99%。^[3]

另外，该课题组在2012年报道了1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]催化胺基磺酸酯为底物的Suzuki-Miyaura偶联反应，在较低的催化剂载量(1~1.5mol%)下，磷酸钾作碱，以氨基磺酸酯底物与对甲氧基苯硼酸反应，其收率为84%(Scheme 11)。与[NiCl₂(PCy₃)₂]相比，由于DPPP配体与金属中心双齿鳌合，1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]对空气和水稳定性更高，对于大规模生产具有很好的应用前景。^[3]

Han和同事开发了一种更有效且容易获得的镍催化剂1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]。这种催化剂可以在催化剂负载低于1mol%的情况下，使丰富的芳基溴化物和活性较低的芳基氯化物进行非常普遍和高效的交叉偶联(方案3和方案4)。当使用K₃PO₄作为二氧六环的碱时，在100℃下，具有富电子取代基和缺乏取代基的底物阵列具有良好的耐受性。此外，空间位阻的芳基卤化物和异芳卤化物也是可行的伙伴。值得注意的是，在转化过程中不需要外部支撑配体。此外还具有较高的催化性能。受阻的芳香族和异芳香族卤化物也是可行的伙伴。值得注意的是，在转化过程中不需要外部支撑配体。除了高催化活性外，由于DPPP的双齿性质，1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]也具有很高的稳定性，与镍形成稳定的六元配合物。[4]

作为一种潜在的应用，该方法可用于有效合成新型杀菌剂Boscalids(方案5)，这是目前Suzuki-Miyaura反应的工业应用之一(每年约1000吨)。39a在报道的方法中，该产品合成的关键反应是钯催化1-氯代苯(1-氯代苯)与4-氯苯基硼化合物的交叉偶联然后，在交叉偶联芳基中还原NO₂，得到关键中间体2-氨基-40 -氯联苯。

Han等利用他们的NiCl₂(DPPP)催化交叉偶联方法开发了一种更有效的途径。也就是说，2-氯苯腈与略过量的4-氯苯基硼酸(1.1当量)的交叉偶联在只有0.4 mol%的NiCl₂(DPPP)的存在下进行顺利。该反应可在克级原料下进行。水解后对偶联产物进行Hofmann重排，两步即可得到所需的联芳基胺，收率82%。最后，联芳胺与2-氯烟碱酰氯缩合得到目标Boscalid。

通过合成2-氰基-40-甲基联苯(方案6)进一步证明了1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]催化偶联反应的实用性。该联芳基化合物是合成抗高血压药物等的关键中间体如氯沙坦，厄贝沙坦和缬沙坦，或AT2拮抗剂，以及也代表了pd催化的铃木宫浦反应最重要的工业应用之一经过对初始工艺的进一步精心优化，Han和同事表明，在1.0 mol%的1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化镍[NiCl₂(DPPP)]催化剂和较低当量的无水K₃PO₄碱的条件下，2-氯苯腈与略过量的4-甲基苯基硼酸(1.05当量)的偶联反应可以在10克(g)量级上非常顺利地进行粗产品的产量几乎是定量的。对粗产品纯度约为95%，仅含有少量硼酸的均偶联产物作为杂质。粗产物可用于后续转化，无需进一步提纯。

参考文献

[1] 冯亚莉, 周列锦, 曹中艳. 过渡金属催化氟代烯烃参与的交叉偶联反应进展[J]. 应用化学, 2022, 39(05):749-759.

[2] 邵忠奇, 李兴, 常宏宏等. Negishi偶联反应的研究进展[J]. 化学通报, 2013, 76(08): 704-711.

[3] 王婷, 代祯, 黄冲等. 磺酸芳香酯参与的Suzuki反应的研究进展[J]. 合成化学, 2019, 27(09): 763-770.

[4] Han, F.-S. Transition-metal-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions: a remarkable advance from palladium to nickel catalysts. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270– 5298.