β-受体阻滞剂纳多洛尔的合成研究

纳多洛尔，化学名为dl-2,3-顺式-1,2,3,4-四氢-5-[(2-羟基3-叔丁胺基)-丙氧基]-2,3-萘二醇，是一强效、长效的β-受体阻滞剂，无内源性拟交感作用，无膜稳定作用，其结构和药理作用与普萘洛尔相似，是1979年美国FDA继普萘洛尔和美托洛尔之后批准的第三个用于抗高血压的β-受体阻滞剂，也是美国第二个用于治疗心绞痛的β-受体阻滞剂，该药药效长，不良反应少，临床上主要用于高血压和心绞痛治疗。

合成方法

本实验路线是在以α-萘酚为起始原料在乙酸银-碘湿法氧化法五步反应合成纳多洛尔的路线基础上加以改进的，采用碘酸钾作氧化旧氧化剂，取代乙酸银-碘湿法氧化法，将合成路线缩短为四步。

目前国内采用以α-萘酚为起始原料合成纳多洛尔。其合成路线如下：

该路线中，第二步酰化反应是起保护萘环上的酚羟基的作用最终需经水解脱除乙酰基，且酰化产物是高沸点液体，需在较高真空度条件下减压蒸溜纯化，反应条件苛刻；乙酸银价格昂贵，且用量大，成本太高。对此我们作了改进，设计了如下合成路线，即在5,8-二氢萘酚结构上先引入侧链环氧丙基，使步骤简略；另外用碘酸钾代替乙酸银，且反应过程中不必分离中间体，简化操作步骤，降低成本，新的合成路线如下：

制备流程

5,8-二氢萘酚(2-2)的制备

在500mL三颈瓶中通入200mL液氨，充分搅拌并加入α-萘酚18g(0.125mol)，回流下加入金属锂3.5g(0.504mol)，反应40～50min，反应完毕时滴加无水乙醇30mL，除去剩余液氨，剩余物溶于水，乙醚提取，水溶液加入浓盐酸，调pH至1～2，乙醚提取，提取液浓缩后得到黄棕色固体16.5g，收率91.3％，mp67～69℃。

dl-2,3-顺式-1,2,3,4-四氢-5-[(2-羟基3-叔丁胺基)-丙氧基]-2,3-萘二醇的制备

在50mL三颈瓶中加入5,8-二氢萘酚(2-2)1.46g（0.01mol)，氯代环氧丙烷11mL，丙酮11mL，滴加14.3％氢氧化钠水溶液2.8mL；回流2h，用氯仿提取，提取液浓缩后不分离，直接加入甲醇2mL，叔丁胺2.5mL，回流反应6.5h后再浓缩，不分离，又直接地加入12.5mL冰乙酸溶解并升温至60℃，加碘酸钾1.0g(0.0047mol)和碘2.3g(0.009mol)，保温3h，加乙酸钾1.0g(0.01mol)，回流1h，蒸除溶剂，再加氢氧化钾3g及甲醇9mL回流，用氯仿提取并浓缩得到棕色物质，用苯重结晶得固体粗品0.5g，继续重结晶得白色结晶性粉末纳多洛尔(2-5)0.35g，收率11.3％，mp127～134℃。

结论

纳多洛尔属第四类新药，本研究在原合成路线各步反应条件比较成熟、收率比较稳定（原合成路线的总收率为15～16％）的基础上将五步反应缩短为四步，简化反应步骤；实现了用碘酸钾代替乙酸银，降低成本。本文研究过程通过反复多次的实验及分析，初步证实了用价格便宜的碘酸钾代替昂贵的乙酸银作氧化剂并将反应步骤缩短为四步的新合成路线的可行性，在合成路线改进方面取得了突破性重大意义。但新合成路线的总收率较低，有待于进一步探讨，优化反应条件，以提高反应总收率。