金诺芬可使碳青霉烯和粘菌素耐药细菌对抗生素重新敏感

近年来，可通过质粒进行水平转移传播的耐药决定因子对抗生素的疗效带来了严重冲击，尤其是在医院或社区环境中。新德里金属-β-内酰胺酶（NDM）作为临床上最重要的碳青霉烯酶之一，已广为传播，其可以编码NDM的抗性基因（blaNDM）并通过质粒等进行表达。而被喻为“最后一道防线”的粘菌素类抗生素（colistin, COL）可用来治疗产NDM的革兰阴性菌引起的感染。COL通过与细菌外膜脂多糖（lipopolyside, LPS）成分结合而起作用，从而导致细菌死亡。不幸的是，自MCR-1酶被报道以来，COL的治疗功效已大不如前。此外，已有报道发现临床分离的大肠埃希菌可共同携带NDM及MCR-1，这给临床治疗带来了极大的挑战。

有研究表明，Zn（II）离子在NDM及MCR-1水解抗生素活性的过程中至关重要。因此，来自香港大学的孙红哲教授团队提出，金属药物-抗生素组合可能是对抗联合产生NDM和其他依赖锌的抗性决定簇（例如MCR）的“超级细菌”的有效策略。在本研究中，该团队确定了一种抗风湿药物金诺芬（AUR）是NDM和MCR的双重抑制剂。

研究方法及结果

研究使用金诺芬的类似物[Au（PEt3）Cl]进行试验。首先，在存在或不存在Au（PEt3）Cl的情况下，检测NDM-1对显色底物的水解活性，验证金诺芬对NDM-1水解活性的抑制作用。研究进而采用4-（2-吡啶基偶氮）间苯二酚（PAR）测定法，确定Zn-NDM的活性在暴露于Au（PEt3）Cl后会以时间依赖性方式丧失，进而证明Au（PEt3）Cl可以通过取代Zn（II）对NDM产生抑制作用。使用金诺芬、美罗培南单药及金诺芬-美罗培南组合验证金诺芬-美罗培南的协同杀菌作用。金诺芬可以使NDM阳性肠杆菌科对碳青霉烯抗生素重新敏感。研究同时运用类似的流程证实了金诺芬可以通过置换Zn（II）辅因子来抑制MCR-1活性，并使MCR阳性肠杆菌科对粘菌素重新敏感。同时也证明联合应用AUR可能有助于降低NDM和MCR高水平耐药突变体的出现。

金诺芬可通过置换Zn（II）因子抑制NDM活性使细菌对碳青霉烯抗生素敏感。

为了进一步评估体内联合用药方案的潜在效用，使用MCR-1和NDM-5阳性的大肠埃希菌及MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌构建小鼠腹腔感染模型。研究结果表明，金诺芬可以有效地恢复同时携带MCR-1和NDM-5菌株对多粘菌素的敏感性。

金诺芬与多粘菌素体内联合用药的抑菌效果

小结

临床上，多重耐药甚至泛耐药的菌株日益增多，细菌对抗菌药物耐药形势日益严峻，迫切需要建立多学科协作机制，寻找可以减慢了细菌耐药性发展的新药。孙红哲教授团队的研究为治疗由携带blaMBL和/或MCR的超级细菌引起的感染开辟了前景。