地拉罗司的研发与背景

地拉罗司是由诺华公司开发的、目前唯一的口服的铁离子螯合剂，已在80多个国家上市，是处方量的一种铁螯合剂，年销售额近10亿美元。

一、背景资料

地中海贫血、镰刀状细胞贫血和其他一些需要多次反复输注红细胞的血液系统疾病可因体内铁超负荷而导致严重的器官损害甚至死亡，所以铁鳌合剂与体内铁离子结合能有效地提高铁的排泄，降低体内铁的含量及其在各器官的病理性沉积，其临床应用一直受到广泛的关注和重视，慢性铁过载（CIO）是由于过量的铁长期在机体组织和器官（特别是心脏和肝脏）中积累所致，多见于频繁输血治疗的贫血患者，若不及时治疗可导致致命性的肝脏和心脏损伤。目前临床中，铁过载治疗仍以药物治疗为主，其中铁螯合剂是主要方式之一。其能选择性地结合多余的铁，形成化合物并促进排泄。

目前铁鳌合剂主要有去铁胺(Deferoxamine)、去铁酮d(efeirporne)。去铁胺上市较早，需要使用便携式输液泵加注射用水或生理盐水每日腹壁皮下注射，或者每日静滴6-10小时，半衰期只有5-10分钟，需要长期皮下注射，这造成了依从性较差，严重限制了用途。去铁酮为口服的二齿状铁鳌合剂，半衰期为2-3小时，体内快速清除仍较快，需要每天分多次给药。另外副作用明显ALT升高偶见，中断去铁酮治疗后可恢复，但再次治疗又可能再升高，所以应从低剂量开始，并需要实时监测肝功能。

临床上需要一款依从性好，体内滞留时间长且安全有效的药物（临床价值导向）。诺华公司发现了商业商机，开发了地拉罗司。

二、药物设计

在已有文献报道的可以清除体内铁的化合物中进行筛选，优化，最终制备出地拉罗司。

已有文献报道一种除草剂3,5-二苯基-1,2,4-三唑可以与显著地与三价金属尤其是铁，形成稳定的结合体，用于治疗体内金属过量的疾病。另外，已有文献报道去铁硫辛（Desferrithiocin）系列物质，在大鼠和猴的动物模型中，可以清除体内铁，剂量为5μmol/kg。

此结构基础上进行了改造，选择了三唑的刚性骨架（表面没有活性基团，体内不易产生药效亦不易被代谢），借鉴去铁硫辛结构增加酚基团和羧酸基团，命名为ICL670A(或CGP72670)。