盐酸金刚烷胺的制备工艺

背景技术

金刚烷胺是美国批准的种抗病毒药，1964年Davis首先发现其抗病毒作用，并相继载入英国药典、美国药典、日本药典和中国药典。国内于1971年开始生产。

金刚烷胺具有抗病毒的性质，经口服给药用以治疗和预防甲型流感和治疗帕金森神经障碍，也可用于治疗带状疙疹和带状疙疹后的神经痛。目前，金刚烷胺己广泛应用于抗流感，并被认为金刚烷胺在起病48h内给药能够减轻A型流感病毒的症状。在国外，金刚烷胺用于预防和治疗流感，主要剂型为单方片剂、胶囊剂和硫酸金刚烷胺输液。国内单方金刚烷胺片剂和胶囊剂主要用于帕金森氏症，复方盐酸金刚烷胺主要用于预防和治疗流感，占有相当大的市场份额。

金刚烷胺治疗帕金森病的作用机制尚不清楚，可能与金刚烷胺促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺(DA)，并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用，增加神经元的多巴胺含量有关。动物实验亦证明，使用金刚烷胺后动物脑内的多巴胺释放增加。金刚烷胺还是抗RNA病毒的抗病毒药，其作用机制也不完全清楚。可阻止RNA病毒穿透宿主细胞。如果病毒已穿透宿主细胞，还能阻止病毒的脱壳和释放核酸，干扰病毒的早期复制。此外，尚可封闭宿主细胞膜上的病毒通道，阻止病毒穿入人体细胞。在组织培养中，金刚烷胺能防止黏液病毒、副黏液病毒的感染，对体外弹状病毒也有效。然而在临床上仅对A型流感病毒有作用。虽然所有最新的天然流感A型病毒对金刚烷胺都敏感，但在组织培养中，可观察到接触金刚烷胺的病毒株有耐药突变的现象，其耐药机制是RNA突变。临床上金刚烷胺没有抗B型流感病毒和副流感病毒的作用。金刚烷胺对各型帕金森病均有缓解作用，且疗效强于抗胆碱药但弱于左旋多巴，服用后2周显效，持续4～8周。金刚烷胺对亚洲A型流感病毒有抑制活性，使病毒增殖受到抑制，对已发病者及时用药也有效，可使患者在24h内体温下降，约36h内症状明显减轻。对亚洲B型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒无活性。

目前，国内外金刚烷胺的生产厂家不多，生产方法都以金刚烷为原料用液溴经溴化，再和尿素高温反应，反应好后用氢氧化钠碱化得到金刚烷胺，在用盐酸成盐得到盐酸金刚烷胺。不同厂家间产品的收率有很大的差别，并且均处于低收率水平。

制备工艺

(1)在1000mL三口反应烧瓶中加入25％发烟硫酸400mL，搅拌降温到10℃，加入金刚烷100g，控制反应烧瓶中的温度在10℃，再以0.1mL/s的速度慢慢滴加乙腈80mL，滴毕，将反应烧瓶中溶液的温度升至15℃，保持2h，然后再升温至25℃，保持2h，最后升温至32℃，保持1h，反应完成。

(2)在另一3000mL三口反应烧瓶中加入水2000mL，搅拌降温到5℃，以2mL/s的速度慢慢滴加步骤(1)的反应液，并控制滴加温度在5℃左右，滴毕，控制溶液温度保持在5℃左右，同时搅拌0.5h，过滤，抽干得1-乙酰胺基金刚烷。

(3)在1000mL三口反应烧瓶中加入30％工业盐酸800mL，再加入以上所得到的1-乙酰胺基金刚烷。升温至90℃保温反应10h，保温结束后降温到50℃，升温减压蒸出盐酸，蒸干得到稠状固体，向其中加入纯化水500mL和5g活性炭升温到50℃脱色1h，过滤，滤液降温重结晶，过滤，抽干得盐酸金刚烷胺，母液套用。烘干后得盐酸金刚烷胺，质量达到CP2010版要求。