1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备

1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸是制备3- [4-(甲氧羰基)4- (N-苯基丙酰胺基)-1-哌啶】丙酸甲酯的重要中间体，它是一新型强效镇痛麻醉剂，因其半衰期极短、持续静滴不产生蓄积现象、不良反应小，成为发达国家近期广泛使用的较理想的高效、快速、短时的麻醉性镇痛药。

制备方法

现有合成苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的技术中尤其以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料经加成、消除、水解、中和析晶等步骤合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备方法应用得较多。但是在这些已报道的合成技术中，存在反应时间长，使用辅助原料繁多，产品收率低，三废量大且难以处理等缺陷。

制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特征在于，包括下述步骤:   

(1)按照1-苄基-4-哌啶酮:氢氰酸:碱催化剂的摩尔比为1:1〜1.05:0.5〜1.05的比例配比，先将1-苄基-4-哌啶酮冷却到0〜15°C后，加入含质量分数10〜20%氢氰酸的甲醇溶液，然后在0.5〜3h内流加质量分数为3〜10%碱催化剂的甲醇溶液，流加结束保温0.5〜3h后，再将上述反应液升温到回流状态下，按照1-苄基-4-哌啶酮:苯胺:冰醋酸的摩尔比为1:1〜1.05:1.0〜3.5的比例配比，在回流状态下，于0.5〜2.5h内流加完苯胺；加完苯胺保温0.5〜3h后，将反应液倒入自身体积5〜15倍含60〜80%碎冰的冰水中，并保持在0〜15°C内流加冰醋酸析晶，然后将晶体过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；  

(2)将步骤(I)制备的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶:硫酸的摩尔比为1:10〜25的比例配比，在搅拌状态下加入到硫酸的质量分数为70〜95%水溶液中，加料温度保持在20〜50°C，加料完毕后在此温度内继续搅拌反应40〜90h，然后将反应液倒入自身体积5〜15倍含60〜80%碎冰的冰水中，并在0〜10°C内用20〜40%氨水调节溶液的pH值到4〜9析晶，将晶体过滤、水洗得1-苄基-4-胺甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体；   

(3)将步骤(2)制备的1-苄基-4-胺甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体，按1-苄基-4-胺甲酰基-4-苯胺基哌啶:盐酸的摩尔比为1:20〜35的配比，于20〜35°C加入到浓盐酸中，加完物料后将反应体系缓慢升温到沸腾温度回流反应5〜20h，反应结束后冷却反应液到0〜30°C静止放置48h析晶，过滤晶体、水洗、干燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶体产品。