1,1-环丙基二羧酸二乙酯在合成中的应用

1,1-环丙基二羧酸二乙酯，无色油状液体，CAS：1559-02-0，重要的医药原料及中间体。多种抑制剂的合成原料。

应用

药物及药物中间体合成中的应用

络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备

Foretinib是法国Exelixis公司研发的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种新型的双重络氨酸激酶抑制剂，后续研发权利己转让给葛兰素史克公司。Foretinib是ATP竞争性的MET抑制剂。其为靶向Met、RON、Ax1、VEGFR口服小分子络氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长，还可以抑制缺氧和正常氧含量条件下肿瘤细胞的锚定非依赖生长。^[1]

中国专利CN103965104A报道合成Foretinib，用1,1-环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与4-氨基-2-氟苯酚酰胺化后直接与化合物5取代得到化合物6,化合物6水解后与对氟苯胺反应得到目标产物。^[2]

赵光荣等人报道的制备方法，以1,1-环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与对氟苯胺酰胺化得到4，水解后再与4-氨基-2-氟苯酚酰胺化得6，4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇与N-(3-氯丙基）吗啉发生取代得到8，6与8取代后得到目标产物N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基）氧基]-喹啉-4-基}氧基）苯基]-N’-(4-氟苯基）环丙烷-1, l-二甲酰胺粗品，该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到高纯度产品，总收率44-55%。^[1]

1,1-环丙基二甲醇的制备

1,1-环丙基二甲醇(又称1,1-环丙二甲醇、1,1-环丙烷二甲醇、环丙烷二甲醇等)是合成孟鲁司特钠侧链结构的前体化合物，孟鲁司特钠(孟鲁司特的羧酸钠盐)是一种高效、安全、低毒的平喘、抗炎、抗过敏药。由美国默克公司研发生产，1998年首次在芬兰和墨西哥上市。该药物是一种白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性地结合，发挥阻断过敏介质的作用,进而使呼吸道畅通，有效控制哮喘症状。

王凯等人用1,1-环丙基二甲酸二乙酯在溶剂B和催化剂B的还原，得到目标产物1,1-环丙基二甲醇。

报道的溶剂B为醚类溶剂，乙醚(DEE)、丙醚(DPE)、丁醚(DBE)、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃(THP)、1,4-二氧六环(DOA)中的任意一种。催化剂B为路易斯酸，氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)、氯化铜(CuCl2)、氯化铝(AlCl3)、氯化铁(FeCl3)中的任意一种。^[3]

农药除草剂开发中的应用

合成环丙烷-1，1-二羧酸（CPD）类似物

Min Li-Jing等人设计并合成了一系列新的环丙烷-1，1-二羧酸（CPD）类似物。CPD是酮醇酸还原异构酶（KARI）的抑制剂，KARI是植物中支链氨基酸途径的一种酶。在对除草活性针对生菜（Lactuca sativa）和本草（Agrostis stolonifera）进行了测试。尽管这些化合物中的大多数对两种植物的除草活性都很低。其中，N，N′-双（2-乙基苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺对本草表现出中等活性。但为设计更有效的KARI抑制剂提供了基础。^[4]

在高分子合成中的应用

Jacques Penelle报道了一种以1,1-环丙基二羧酸二乙酯为原料实用可靠的碳链合成途径，硫酚酸钠为引发剂，在环丙烷-1,1二羧酸二乙酯开环聚合的基础上，聚合物每第三个碳原子上取代两个碳原子，开发了酯类取代基。^[5]

Antoine Benlahouès和Jacques Penelle接着报道常规地控制环丙烷-1,1-二羧酸二正丙酯的聚合策略，该方案用作由两个酯基团活化的整个环丙基单体家族的模型单体。阴离子聚合的活特性使我们能够控制分子量，并且通常获得非常低的多分散指数（Mw/Mn< 1.05）。由于羧酸酯可以被快速衍生为的活化基团，因此还提供了通过酯横向连接各种功能取代基（例如，冠醚、带电离子或胆固醇间粒体）的有吸引力的选择，从而开辟了通往一大系列横向官能化聚合物。此外，由于丙二酸碳离子（参与这些聚合的繁殖物质）具有出色的热稳定性和众所周知的亲核性，可以使用高达120-140°C的高温，并且可以使用亲电试剂对获得的巨碳阴离子进行进一步修饰。具有很大的研究价值。^[6]

参考文献

[1] 赵光荣, 黄双, 李维思. 等. 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法: 中国, CN105218445[P]. 2016-01-06.

[2] 赵锐, 李新路, 孟庆义. 等. 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法: 中国, CN103965104[P]. 2014-08-06.

[3] 王凯, 陈强. 一种1,1-环丙基二甲醇的制备方法: 中国,  CN106588568[P]. 2017-04-26.

[4] Min, L. J., Shen, Z. H., Bajsa-Hirschel, J., Cantrell, C. L., Han, L., Hua, X. W., Duke, S. O. Synthesis, crystal structure, herbicidal activity and mode of action of new cyclopropane-1, 1-dicarboxylic acid analogues. Pestic Biochem Phys.2022, 188, 105228.

[5] Penelle, J.; Herion, H.; Xie, T.; Gorissen, P. Synthesis and characterization of a model carbon-chain polymer substituted by two esters on every third atom via anionic ring-opening polymerization of a cyclopropane-1,l-dicarboxylate. Macromol. Chem. Phys. 1998, 199 (7), 1329–1336.

[6] Benlahouès, A., Brissault, B., Boileau, S., & Penelle, J. Design of Optimized Reaction Conditions for the Efficient Living Anionic Polymerization of Cyclopropane‐1, 1‐Dicarboxylates. Macromol Chem Phy, 2018. 219(1), 1700463.