齐留通的使用说明与制备方法

齐留通作为一种高选择性5-脂氧酶抑制剂, 其主要优势和特点在于:1) 口服给药, 方便服用, 避免了在公共场所使用喷雾剂的不便;2) 副作用低, 避免使用皮质激素对全身和局部产生的副作用, 与β-受体激动剂相比较, 对心血管副作用较小。

 齐留通的合成

国外对于齐留通的合成早有报道;国内, 汪仁芸、陈震等详细报道了齐留通的合成路线, 即以2-乙酸基苯并噻吩为起始原料, 对已有的合成路线进行了优化, 经肟化、还原及缩合3步反应合成了目标化合物齐留通 (4) , 此合成反应条件温和, 操作简便, 并且提高了效率。其纯度经HPLC测定可达99%以上。

将2-乙酰基苯并噻吩50g (0.28mo1) 溶于250ml乙醇和250ml吡啶的混合溶剂中, 加入盐酸羟胺30g (0.43mo1) , 室温搅拌约3h (以TLC检测反应, 展开剂:环己烷—乙酸乙酯=5∶1) 。减压蒸去溶剂至剩余物约50ml, 加入适量乙醚溶解剩余物, 稀盐酸洗涤, 分去水相, 无水硫酸钠干燥, 过滤除去硫酸钠, 减压浓缩, 得白色固体2 (52.0g, 粗品收率96.8%) 。粗品不需进一步纯化可直接用于下步反应。

将化合物2粗品38.2g悬浮于120ml无水乙醇中, 冰水浴冷却至5℃以下, 并在此温度下加人48ml吡啶硼烷。再控温5℃以下, 滴加盐酸乙醇溶液 (浓度20%, 120ml ) , 加完后自然升至室温搅拌2h。用2mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH值至8左右, 用乙醚萃取3次, 每次150ml, 合并有机层, 无水硫酸钠干燥。过滤回收乙醚, 减压干燥得到淡黄色固体3 (37.3g, 粗品收率96.6%) 。粗品不经进一步纯化可直接用于下步反应。

将化合物3粗品83.8g溶于480ml N, N-二甲基甲酰胺中, 加人80ml浓盐酸, 冰水浴冷却。将氰酸钾48.8g ( 0.60mo1) 溶于100ml水中, 滴加至上述反应液中, 逐渐产生沉淀。滴加过程中反应液控温在5℃以下, 加料完毕, 自然升至室温继续搅拌1h, 将反应混合物倒人1600ml水中, 搅拌20min, 过滤, 用水洗涤, 干燥得白色固体物 (79.2g, 粗品收率77.3%) 。乙酸乙酯重结晶得白色针状结晶4 (58.7g, 重结晶收率74.1% ) , mp:154～157℃。

参考文献

[1]王恒峰.抗哮喘新药——齐留通[J].齐鲁药事,2006(11):702.