3-氨基-5-溴三氟甲苯的医药用途和应用转化

3-氨基-5-溴三氟甲苯，英文名为3-Amino-5-bromobenzotrifluoride，常温常压下为无色至淡黄色液体。3-氨基-5-溴三氟甲苯属于苯胺类衍生物，具有一定的碱性，但是由于三氟甲基的影响其碱性弱于苯胺。它可用作有机合成和医药化学中间体，多用于药物分子和生物活性分子的合成与修饰。

溶解性

3-氨基-5-溴三氟甲苯可溶于强极性有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等，可溶于氯仿以及醇类有机溶剂，但是在非极性的有机溶剂中溶解性差并且不溶于水。

医药用途

由于氟原子能增加分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增加，从而提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传输速度，而这在药物设计中很是重要，此外，引入氟原子可以在一定程度上改变药物的物理化学性质、提高药物代谢稳定性、改善药物作用时间、增强药效、消除活性代谢中间体以及改善胆汁清除率等等。3-氨基-5-溴三氟甲苯是药物分子尼洛替尼（Nilotinib）的关键合成中间体，一般通过苯环上的氨基或者溴原子将该基团引入药物分子单元中，其结构中的三氟甲基对尼洛替尼的药理活性影响巨大，尼罗替尼为抗肿瘤药，由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶 活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。

应用转化

3-氨基-5-溴三氟甲苯可用作有机合成和医药化学中间体，多用于药物分子和生物活性分子的合成。在有机合成转化中，结构中的溴单元可以通过Suzuki偶联反应在苯环的5号位引入芳基或者烷基基团，也可以在金属钯催化剂的作用下和其他的金属试剂例如氰化锌进行偶联反应。此外，结构中的氨基基团也可以在亚硝酸钠的作用下转变为重氮盐，再进行后续的衍生化转化。

图1 3-氨基-5-溴三氟甲苯的应用转化

在搅拌的情况下，将NaNO2（0.8克，11.6毫摩尔）在10毫升水中的溶液缓慢地加入3-溴-5-氯苯胺（2克，9.6毫摩尔）在10毫升盐酸中混合物里。在滴加的过程中保持反应温度在5℃以下，然后将重氮盐溶液加入到用SO2气体饱和的CuCl（0.28克，2.88毫摩尔）的乙酸溶液中，在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和NaHCO3水溶液洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相，浓缩有机相，然后将粗品溶解在50mL DCM中，在-78℃下将NH3通入该溶液中10分钟。然后将反应混合物恢复至室温，并在室温下搅拌反应混合物2小时。用水洗涤反应混合物，分离出有机层并将其在减压下浓缩即可得到目标产物分子。[1]

图2 3-氨基-5-溴三氟甲苯的应用转化

在一个干燥的反应烧瓶中，将N,N-二甲基甲酰胺（10毫升）用氮气吹扫对其进行脱氧处理30分钟），然后加入3-氨基-5-溴三氟甲苯（500毫克，2.08毫摩尔）的DMF溶液，向所得的反应溶液中再通氮气10分钟，加入氰化锌（147毫克，1.25毫摩尔），最后加入四（三苯基磷）钯（96毫克，0.083毫摩尔）。再通氮气15分钟，然后将反应管密封并在80℃的油浴锅中搅拌反应过夜。反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化铵溶液洗涤两次，分离出有机层并将其用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下蒸发浓缩。通过制备性TLC（乙酸乙酯：己烷/30：70）提纯残余物，产量为289毫克，74%。[2]

参考文献

[1] Tang, Guozhi et al ACS Medicinal Chemistry Letters, 2(8), 603-607; 2011

[2] Butora, Gabor et al PCT Int. Appl., 2004041161, 21 May 2004