一锅法合成 2-溴溴苄

背景及概述

匹维溴铵又称得舒特 ® ，英文名为 pinaverium bromide，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药物，于 1975 年上市后，已在 50 多个国家销售，市场前景极其广阔 ［1］ 。 2-溴溴苄是合成匹维溴铵的关键中间体。

制备

工业上通常采用苄醇为底物，用液溴为溴化试剂一锅法合成 2-溴溴苄，或者通过液溴溴代得到 2-溴-４，5-二甲氧基苄醇，再进一步用三溴化磷进行苄位溴代得到 2-溴溴苄。 也有文献报道了以苯甲醛为底物，通过液溴在芳环上进行溴代，再通过硼氢化钠还原羰基，并用三溴化磷进行苄位溴代来合成 2-溴溴苄的方法。 以苄醇或苯甲醛为底物，底物价格昂贵，生产成本高，而且反应过程中采用了有毒的液溴或三溴化磷为溴化试剂，操作危险且环境污染大。

报道了以 1，2-二甲氧基苯为底物，通过液溴在芳环上溴代得到 ４-溴-1，2-二甲氧基苯，再进一步与甲醛、氢溴酸反应，在芳环上引入溴甲基得到 2-溴溴苄。 该法虽然价格相对较低，但反应分步进行，分离操作复杂，加大了生产成本，同时，也使用了高毒性的溴作为溴化试剂。报道了以甲苯为底物，通过 NBS 溴代一锅法合成2-溴溴苄的方法。 该法底物价廉易得，且用 NBS 作溴化剂，避免了高毒性液溴的使用，反应一锅进行，分离简单，但溴化剂 NBS 的价格昂贵，而且有效溴含量低，产品的收率低，文献报道的产率只有38。 6%，导致该法的合成成本更高。 本文报道的是一种以成本较低的甲苯为底物，以溴酸钠和溴化钠为溴化试剂，一锅合成 2-溴溴苄。

图1 2-溴溴苄的合成反应式

实验操作：

往装有尾气吸收装置、回流冷凝管、温度计的 100 mＬ 三颈烧瓶中依次加入 7.6 g(50 mmol)甲苯、6.0 g(４0 mmol)溴酸钠、8.2 g(80 mmol)溴化钠和 18 mＬ 四氯化碳，搅拌、加热至回流，缓慢滴加 1/2 体积的硫酸(60 mmol 浓硫酸用 2 mＬ 水稀释所得)，用气相色谱跟踪，底物完全参与反应后(约 1 h)，快速加入 1/3 体积的引发剂溶液(1.1 g 偶氮二异庚腈，用 7 mＬ 四氯化碳溶解所得)，体系出现剧烈回流后，继续缓慢滴加剩余的引发剂溶液和硫酸(约 ４.5 h 内加完)，继续反应至产物不再形成或副产物明显增加时(约1.5 h)，降至室温、过滤，有机相用10 mＬ，5%的碳酸氢钠溶液洗涤、分液，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粗产品 18.7 g，经 ４ mＬ 乙酸乙酯和 50 mＬ 石油醚的混合溶液重结晶后，得到 12.6 g 2-溴溴苄白色晶体，纯度 98.8%，产率 82%。

结论

采用一锅法合成了2-溴溴苄，对产物进行了表征。 在优化的条件下，以甲苯为底物、溴酸钠和溴化钠为溴化试剂、偶氮二异庚腈(ABVN)为引发剂、四氯化碳为溶剂，回流反应 7 h，以 82%的产率合成得到了目标产物 2-溴溴苄。

通过溴酸钠、溴化钠在硫酸作用下的氧化还原反应，原位形成溴，进一步与甲苯发生芳环上的亲电取代反应和苄位自由基取代反应，合成得到了 2-溴溴苄，并通过对硫酸浓度及滴加速度的调控、反应溶剂及引发剂的筛选与优化，提高了 2-溴溴苄的产率。 该方法实现了亲电溴代和苄位自由基溴代两步反应一锅进行，中间产物无需分离，反应过程中避免了直接使用溴素带来的危险性，操作简单、安全，并且以价廉易得的甲苯作为底物，大大降低了生产成本，具有较强的产业化前景。

参考文献

[1]Anilkumar, Gopinathan; Nambu, Hisanori; Kita, Yasuyuki Organic Process Research and Development, 2002 , vol. 6, # 2 p. 190 - 191