伏立诺他的功效和生物活性

伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤），CTCL是一种影响皮肤的白血细胞类型的T细胞癌。伏立诺他可以诱导细胞凋亡，伏立诺他还是一种人类乳头瘤病毒 (HPV)-18 DNA 扩增的有效抑制剂。[1]

图1 伏立诺他片

功效

伏立诺他是具有抗肿瘤活性的合成异羟肟酸衍生物。 这允许异羟肟酸部分螯合位于HDAC催化袋中的锌离子，从而抑制脱乙酰化并导致高乙酰化组蛋白和转录因子的积累。 组蛋白的超乙酰化导致细胞周期蛋白依赖性激酶p21的上调，然后G1停滞。 非组蛋白蛋白质如肿瘤抑制因子p53，α微管蛋白和热休克蛋白90的超乙酰化产生额外的抗增殖作用。 该试剂还诱导细胞凋亡并使肿瘤细胞对细胞死亡过程敏感。 伏立诺他穿过血脑屏障。伏立诺他用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤），适用于皮肤T-细胞淋巴瘤有进展性，持久或复发疾病的患者，用过或进行两种皮肤方面的全身治疗后仍然需要治疗的患者。[2]

生物活性

伏立诺他在纳摩尔级浓度（IC 50<86nmol/L）即可抑制HDAC 1、HDAC 2和HDAC 3（Ⅰ型）以及HDAC 6（Ⅱ型）酶活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC活性有助于减缓或中止癌细胞生长的基因激活。2012年7月，媒体报道称研究证实伏立诺他(vorinostat)能够清除病人体内潜伏的HIV病毒。研究人员发现这些接受伏立诺他治疗的患者体内CD4+ T细胞中HIV病毒RNA水平平均增加4.5倍，从而证实HIV病毒被脱去伪装。这是次已发布的研究证实去乙酰化酶抑制剂有潜力破除潜伏病毒库中的潜伏性。这项研究提供令人信服的证据表明人们可能采用一种新策略来直接攻击和根除潜伏的HIV病毒感染。破除HIV病毒的潜伏性只是治愈HIV病毒感染的步。[3]

参考文献

[1] 伏立诺他的说明书

[2] Hrzenjak A et al. Mol Cancer. 2010 Mar 4;9:49.

[3] Wang J, et al. Nat Commun. 2017 Dec 20;8(1):2207.