盐酸格拉司琼的应用与合成方法

盐酸格拉司琼(Granisetron)的化学名为1-甲基-N-(内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺盐。格拉司琼及其盐是一种5-HT3受体拮抗剂，直接作用于中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。它由Smith-KlineBeecham公司研制，于1991年在南非上市。格拉司琼与其它5-HT3受体拮抗体(如昂丹司琼)相比，具有受体选择性更高、止吐作用更强、剂量更少、疗效持久的优点，临床总有效率达96％。

盐酸格拉司琼的合成方法

盐酸格拉司琼的合成方法的报道有：JournalofMedicinalChemistry，33(7)，1924-9；1990、WO95/23799、WO97/30049、AT406770、WO2003/080606、WO2007/054764。一般地，先用靛红作原料通过开环、重氮化、氢化、甲基化制得1-甲基吲唑-3-羧酸，以柠檬酸作原料，经过氧化、曼尼奇反应、氢化得到3α-高托品烷胺；再用高托品烷胺与氯化后的1-甲基吲唑-3-羧酸反应制得格拉司琼。格拉司琼与盐酸反应得到格拉司琼盐酸盐。实验过程中发现，高托品烷胺化学性质活泼，久置后易因光照变黄，且易与空气中的二氧化碳和水反应成碳酸盐，影响下一步反应的进行，且高托品烷胺为液体，因此，不便于储存及运输^[1]。

目前有研究提出一种新的合成方法，与现有技术相比，用高托品烷胺盐代替高托品烷胺，排除了高托品烷胺久置后产生的杂质对反应的影响，由于高托品烷胺盐化学性质稳定且为固体，便于储存和运输，适合工业化生产。合成步骤包括先将1-甲基吲唑-3-羧酸加入非质子溶剂中，降温并在搅拌下滴加酰化剂，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，反应3～5小时得到1-甲基吲唑-3-甲酰氯；蒸干后溶于非质子溶剂中，加入缚酸剂和高托品烷胺盐酸盐，与酰氯化后产物反应2～28小时，经过后处理得到盐酸格拉司琼粗品，再经过重结晶得到盐酸格拉司琼精制品。

实验室合成过程如下：将3000ml二氯甲烷、71.1g1-甲基吲唑-3-羧酸、34.6ml草酰氯加入5000ml三口瓶中，搅拌。滴加入7.1mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应4小时。蒸掉二氯甲烷，重新加入3000ml二氯甲烷溶解，加入130g高托品烷胺盐酸盐、180ml三乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。停止搅拌，用饱和碳酸氢钠液洗涤三次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过滤，常压回收二氯甲烷后，减压蒸尽溶剂，加入1000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇溶液调PH值至2～3。加入晶种结晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结晶，得到最终产物110.7克。收率：87.7％。熔点：290.2～291.1℃。

参考文献

CN101475569B 用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法