4-溴-2-氟苯甲酸的合成及其应用

简介

4-溴-2-氟苯甲酸通常可以作为精细化工中间体。例如：以4-溴-2-氟苯甲酸和4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料，经酰胺化、胺烷基化、甲基化及成环等一系列反应合成恩杂鲁胺[1]。4-溴-2-氟苯甲酸还可以作为关键原料合成Venclexta。4-溴-2-氟苯甲酸也可以经历钯介导的偶联与各种芳基硼酸反应制备多种杂环化合物[2]。4-溴-2-氟苯甲酸及其衍生物4-氯-2-氟苯甲酸还是重要的药物[3]。

图1 4-溴-2-氟苯甲酸的结构式。

合成

图2 4-溴-2-氟苯甲酸的合成路线[4-5]。

方法一：在90°C下向1-溴-2-氟-4-甲基苯（20.0 g，0.10 mol）与吡啶∶水（200 mL）的1:1比例的溶液中逐份加入高锰酸钾（66.0 g，0.42 mmol），并在90℃下将反应混合物搅拌3小时。使所得反应混合物达到室温，并通过硅藻土垫过滤。用3N氢氧化钠（500mL）和水（400mL）洗涤硅藻土垫。然后在减压下除去乙醇并用6N盐酸酸化残余物（pH＝2）以获得白色沉淀。过滤所得沉淀物并干燥，得到白色固体4-溴-2-氟苯甲酸（17.0g，73%）。合成路线如图2所示。

方法二：向4-溴-2-氟苯甲醛（2.0g，0.01mol）在乙腈（30mL）中的冰冷却混合物中逐个缓慢加入NaH2PO4水溶液（0.24g在10mL水中，0.002mol）、H2O2（1.36mL，0.014mol）和NaClO2（1.3g，0.014mmol）在H2O（20mL）中溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。反应结束时，形成大量沉淀。加入少量Na2SO3以破坏未反应的HOCl和H2O2。用HCl水溶液（10%）酸化混合物后，用乙酸乙酯（3 x 100 mL）萃取产物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。溶剂蒸发后，使用白色粉末产物（产率82%，熔点211°C），无需进一步纯化得到4-溴-2-氟苯甲酸，产率82%1H-NMR（CDCl3）δ：7.38-7.42（m，2H，H（3）和H（5）），7.89（t，1H，J=7.88，H（6））。合成路线如图2所示。

用途

以2-（1H-吲哚-1-基）苯胺和4-溴-2-氟苯甲酸为原料，通过伯胺制备6-（4-溴-2-氟苯基）吲哚（1,2-a）喹喔啉。该方法能够通过伯胺制备6-（4-溴-2-氟苯基）吲哚（1，2-a）喹喔啉，这有助于提高反应的经济效率，廉价且易于获得，条件温和，操作简单，单一选择性，高分离产率和有利的工业生产，满足绿色有机化学的发展需求[6]。

参考文献

[1] 欧阳婷,付敏,杨小玲,陈辉,王兴斌.恩杂鲁胺的合成[J].广东化工,2016,43(06):61-62.

[2] F. Yang, J. Sun, R. Zheng, W. Qiu, J. Tang, M. He, Oxidation of toluenes to benzoic acids by oxygen in non-acidic solvents, Tetrahedron 60(5) (2004) 1225-1228.

[3] J.Y. Choi, C.M. Calvet, D.F. Vieira, S.S. Gunatilleke, M.D. Cameron, J.H. McKerrow, L.M. Podust, W.R. Roush, R-configuration of 4-aminopyridyl-based inhibitors of CYP51 confers superior efficacy against Trypanosoma cruzi, ACS medicinal chemistry letters 5(4) (2014) 434-439.

[4] O.I.A. Salem, M. Frotscher, C. Scherer, A. Neugebauer, K. Biemel, M. Streiber, R. Maas, R.W. Hartmann, Novel 5α-Reductase Inhibitors: Synthesis, Structure-Activity Studies, and Pharmacokinetic Profile of Phenoxybenzoylphenyl Acetic Acids, J. Med. Chem. 49(2) (2006) 748-759.

[5] N. Selvakumar, G.G. Rajulu, A. Pazhanimuthu, S. Ganesh, 1,2,3-Triazole derivatives as histone deacetylase inhibitors and their preparation and use for the treatment of HDAC-related diseases, Portsmouth Technologies LLC, USA . 2011, p. 105pp.

[6] G. Jiang, S. Wang, F. Ji, Preparing 6-(4-bromo-2-fluorophenyl)indolo(1,2-a)quinoxaline by primary amine involves taking 2-(1H-indol-1-yl)aniline and 4-bromo-2-fluorobenzoic as raw materials and organic solvent is used as solvent, Univ Guilin Technology (Uygi-C).