[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的合成

[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(CAS: 166108-71-0, 以下简称“Fmoc-AEEA)为第四代抗HIV药物艾拉博特的关键中间体。有数据显示，gp4变体肽是病毒感染抑制剂和或显示出抗融合性质，特别是具有抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)活性、并且作用时间长。通过Fmoc-AEEA与马来酰亚胺丙酸耦合与gp41肽片断和修饰的类似物连接与不连接的肽片断比较，这些gp41变体肽使得体内稳定性增加和对肽酶或蛋白酶降解的易感性降低。gp41变体肽与未修饰的HIV gp41肽预相比，将更频繁或者持续给药的需要减至最小。目前已经进行三期临床的全球个长效抗艾新药艾博韦泰药物就使用到 Fmoc-AEEA这个中间体。

早期合成方法介绍

此化合物较早的合成报道由Maciej Adamczyk于2002年发表，以二甘醇胺做起始原料，分别以Boc和Cbz保护氨基，在钠氢或叔丁醇钾的作用下与溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯等反应，但由于单保护的二甘醇胺的氮原子可进一步被钠氢活化，进而继续溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯反应产生杂质，大大降低了反应收率，且成品含量很难达到98％以上。

也有研究是以三甘醇胺为原料，采用先对氨基进行Fomc保护，后氧化羟基经两步得到目标 化合物的策略，但由于所采用的原料三甘醇胺价格高昂，成本太高，不适合工业生产。

最新合成方法示例

最新研究表明，可以通过苯甲醛与二甘醇胺反应得到亚胺来实现氮原子的保护，进而与溴乙酸叔丁酯反应成醚，避免了路线一及路线二中的两种副反应，不仅该步收率得到大大改善，也简化了精制过程。后续的胺基掉保护与酯水解通过在酸水中搅拌过夜一锅反应实现，最后氨基上Fmoc即可得到目标化合物。

具体步骤如下^[1]：

称取二甘醇胺(105.1g，1.0mol)于500ML甲苯溶液中，于搅拌下慢慢加入苯甲醛(106.1g，1.0mol)，加毕后加装回流装置，加热回流分水50小时，TLC显示反应完全，回收甲苯溶液，得粗产品A-2(193.2g，Yield：100％)；

将A-2(50.0g，0.26mol)溶于400mL干燥的四氢呋喃溶液中，降温至 -5℃，分批加入钠氢(9.4g，0.39mol)。于冰浴下搅拌50分钟后，滴加溴 乙酸叔丁酯(50.7g，0.26mol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)，保持内温 小于5度。滴毕后，于室温下搅拌过夜。于冰浴下小心滴入饱和氯化铵液至水 相pH值约为8，加乙酸乙酯分液萃取三次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水反 洗两次，干燥蒸干得粗产品A-3(59.9g，Yield：75％)；

将A-3(59.9g，0.20mol)溶于200mL四氢呋喃中，慢慢加入2mol/L 的盐酸溶液(200mL)，再于室温下搅拌过夜。次日，加入100mL乙酸乙酯， 分相，再用乙酸乙酯萃洗水相一次，水相蒸干得A-4的盐酸盐粗品，再经乙醇和 水重结晶得浅黄色晶体(20.6g，Yield：63％)

将A-4(20.6g，0.13mol)溶于80mL四氢呋喃和120mL水中，加入 NaHCO3(27.3g，0.33mol)，于室温搅拌20分钟后，冷至0℃，分批加入 Fmoc-OSu(43.9g，0.13mol)。加毕后于室温下搅拌过夜，次日分相，用乙酸 乙酯萃洗水相一次。水相用1mol/L的盐酸酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相，用饱和食盐水洗两次，干燥蒸干得[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧 基]乙酸粗品(40.04克)，将粗品20克在加热条件下用50毫升乙酸乙酯溶解， 冷却后自然结晶，抽滤得固体16克，收率为80％，HPLC检测含量为99.2％。

参考文献

[1] [中国专利 CN103664701] [2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸合成路线