间溴苯酚的制备及毒理研究

简介

色谱中的固定相对于样品的分离起着重要的作用，因此，人们研究并制备了各种色谱固定相材料，间溴苯酚由于具有较好的稳定性且不易挥发等特性，在色谱分析中的潜力被逐渐开发[1]。有研究人员合成了一种脂肪酸结构的间溴苯酚，该化合物在气相色谱分析中作为表面活性剂，对混合物达到了达到了很好的效果。另外，间溴苯酚作为一种糖类物质的识别体，具有价格低廉且稳定的特点，基于它可以与相领的顺位或间位羟基化合物紧密、可逆结合生成稳定的环酯，间溴苯酚作为识别物质在糖类传感器、生物分离等领域被广泛应用[2-3]。

图1间溴苯酚的结构式。

合成

图2间溴苯酚的合成路线[4]。

将蒸馏出来的SbCl5 (0.2 mL, 1.5 mmol)滴加到甲基醚(1 mmol)和无酸性MeCN (2.0 mL)在0℃氮气气氛下搅拌15分钟的混合物中。将所得混合物的温度降至环境温度。一旦反应完成，溶剂在减压下蒸发。用NaHCO3处理配合物2小时(注意:五氯化锑与水发生爆炸反应，该操作应在通风良好的通风柜中进行)，并用CH2Cl2 (4 × 25 mL)提取混合物。通过加入1 M HCl将水溶液酸化至pH值2。然后用CH2Cl2 (4 × 25 mL)萃取，Na2SO4干燥，减压蒸发得到相应产品间溴苯酚(收率78-95%)。合成路线如图2所示。

图3间溴苯酚的合成路线[5]。

在0℃下向甲磺酸3-溴代苯基酯（502 mg，2.00 mmol，1.00当量）在THF（2.0 mL）中的溶液中加入新制备的LDA在THF中的溶液（3.00 mmol、1.50当量）。5分钟后，加入5%HCl水溶液（10mL），然后加入EtOAc（20mL）。分离相并用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc（2∶1）洗脱，得到95%产率的标题化合物间溴苯酚。合成路线如图3所示。

图4间溴苯酚的合成路线[6]。

向微波管中加入甲基芳基醚（2.0mmol）和1-正丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物（1.32g，6.0mmol）。用氩气冲洗反应管，然后在通过气流冷却的同时以20W照射40分钟（功率控制模式）。冷却至室温后，用1N HCl溶液酸化反应混合物，并用EtOAc（3×20mL）萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法（正己烷中的EtOAc）纯化粗产物间溴苯酚，黄色固体（320 mg，93%）。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ=7.10（t，J=8.0 Hz，1 H），7.05-7.08（m，1 H，7.02（t，J=2.0 Hz，1 H），6.76-6.78（m、1 H）、5.24（s，1 H。13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ=156.6、131.1、124.2、123.0、119.1、114.5。MS（EI）：m/z=172[m+]。合成路线如图4所示。

毒理

将斑马鱼胚胎分别暴露于不同浓度的间溴苯酚水溶液中。6天的发育试验结果表明，间溴苯酚能够在斑马鱼胚胎发育过程中引起一系列的不良影响，包括孵化抑制、心率下降、自主运动异常、生长抑制以及多种致畸作用[7]。为进一步探究间溴苯酚引起斑马鱼胚胎发育异常的机制，使用焚光定量法检测暴露于和苯醚甲环唑后，斑马鱼胚胎中与发育相关的个基因的表达量变化。结果发现处理后，斑马鱼胚胎、和这四个基因表达水平显著下降，而和表达显著上调。同时伴随着这些酶的编码基因表达水平显著下调，而成鱼肝脏中的抗氧化因子被抑制程度要高于胚胎[8]。含量测定结果发现斑马鱼成鱼肝脏暴露后出现了明显的脂质过氧化，而在胚胎中并未发现含量显著变化。因此间溴苯酚对水生生物可能存在潜在的毒性效应。可能会刺激鱼类的抗氧化酶系统等。

参考文献

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[7] W. Zhu, Q. Yin, Z. Lou, M. Yang, Modular total syntheses of trans-clerodanes and sesquiterpene (hydro)quinones via tail-to-head cyclization and reductive coupling strategies, Nat. Commun. 13(1) (2022) 6633.

[8] X. Cheng, B.T. Hopkins, I. Marx, M. Nevalainen, K.M. Guckian, E. Stefan, C.D. Anderson, J.Y. Ahn, M.W. O'Shea, J.L. Yap, Synthesis of heterocycles targeting degradation of bruton's tyrosine kinase, Biogen MA Inc., USA; C4 Therapeutics, Inc. . 2022, p. 573pp.