7-羧基-1H-吲唑的合成及其应用

简介

7-羧基-1H-吲唑具有抗肿瘤、抗菌、抗炎及治疗骨质疏松等多种生物活性，因此，7-羧基-1H-吲唑在药物化学领域受到广泛的关注，具有巨大研究前景及价值[1]。虽然7-羧基-1H-吲唑具有多种生物活性或临床治疗效果，但是它在自然界中却少见，其合成方法日益成为化学和药学研究者的重要课题，但目前通用的合成方法存在各种各样的问题，如反应条件苛刻、副产物较多等，因此科技工作者们研究并开发了一些新颖的合成方法。

图1 7-羧基-1H-吲唑的结构式

合成

图2 7-羧基-1H-吲唑的合成路线[2-3]。

步骤1：将2-氨基-3-甲基苯甲酸（15.29，0.10摩尔）、二甲基甲酰胺（333毫升）和CsCO3（49 9，0.15摩尔）的混合物在室温下搅拌约40分钟，然后滴加碘甲烷（14.2克，6.2毫升，0.10 mol）在二甲基甲胺（“DMF”）（115毫升）中。搅拌混合物。在室温下过夜。混合物用水（1L）稀释，并用乙醚萃取。水相用乙醚反萃取。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得材料在室温/0.5mmHg下干燥，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯（17g，100%）。

步骤2：向2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯（16.5 g，0.10 mol）在CHCl3（286 mL）中的溶液中加入乙酸酐（23.5 g，21.7 mL，0.23 mol），以保持内部温度<40°C。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入乙酸钾（2.94g，30mmol）和亚硝酸异戊酯（25.8g，30mL，0.22mol）。将所得混合物加热回流过夜。然后向其中加入甲醇（94mL）和6N HCl（94mL），并将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到橙色固体。用乙酸乙酯研制，通过真空过滤分离固体。在室温/0.5mmHg下干燥固体，得到1H-吲唑-7-甲酸甲酯（15.4g，88%）。

步骤3：在加入29%氢氧化钾水溶液（36 mL）之前，将1H-吲唑-7-甲酸甲酯（14.96 g，84.9 mmol）在甲醇（180 mL）中的溶液冷却至0°C。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用浓HCl将pH调节至5.5。通过真空过滤除去挥发物，并将所得材料悬浮在水（100mL）和乙酸乙酯（200mL）中。通过真空过滤分离所得沉淀物并用乙酸乙酯冲洗。在室温/0.5mmHg下干燥固体，得到标题化合物7-羧基-1H-吲唑（7.54g，55%）。合成路线如图2所示。

图3 7-羧基-1H-吲唑的合成路线[4]。

步骤1：向酯（106 mmol）在氯仿（300 mL）中的溶液中加入乙酸酐（239 mmol），同时保持温度低于40°C。当加入乙酸钾（30.6mmol）和亚硝酸异戊酯（228mmol）时，将反应混合物在室温下保持1小时。将反应混合物加热回流24小时，并冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。向残余物中加入甲醇（100 mL）和6 N盐酸（100 mL），将混合物在室温下保持18小时。在减压下除去挥发物，并用乙酸乙酯（100毫升）研磨残余物。通过过滤分离产物，用乙酸乙酯（20mL）洗涤并干燥，从而以68%的产率提供1H-吲唑-7-甲酸甲酯盐酸盐。1H-吲唑-7-甲酸甲酯盐酸盐，产率（68%）。

步骤2：用29%氢氧化钾水溶液（20 mL）处理0°C下吲唑（33.0 mmol）在甲醇（100 mL）中的溶液。使反应混合物升温至室温并保持18小时。通过加入浓盐酸将溶液的pH调节至5.5，并在减压下除去挥发物。残余物在盐水（100mL）和乙酸乙酯（200mL）之间分配，水层用另外的温热乙酸乙酯（200mg）萃取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯（30mL）研制，通过过滤分离固体，从而以94%的产率提供7-羧基-1H-吲唑，收率为94%。合成路线如图3所示。

应用

7-羧基-1H-吲唑作为众多医药和农药的中间体时，也表现出了强大的生物活性和潜在的药理学特性[5]。如7-羧基-1H-吲唑合成的吗啉三嗪在抑制PI3激酶上表现出良好的生物活性，并且口服吸收好，可以作为潜在的抗癌药[6]。此外，7-羧基-1H-吲唑合成吡嗪类的衍生物后，这些化合物均对JAK3具有强效的抑制作用[7]。

参考文献

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