4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成及其应用

简介

4,6-二氯-5-氟嘧啶化合物对环境污染小、价格低、稳定性好且具有过渡金属的特性，目前已被广泛应用于工业化学、农业化学以及医药品化学中，作为选择性氧化剂和绿色环保偶联试剂在多种氧化反应、重排反应、胺基化反应以及代替过渡金属进行催化反应中扮演着重要角色[1-3]。

 图1 4,6-二氯-5-氟嘧啶的结构式。

合成

图2 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路线[4]。

步骤1：在0℃下向搅拌的乙酸甲脒（1当量）在乙醇（50体积）中的溶液中加入乙醇钠在乙醇（2%重量/重量）（3当量）中的混合物，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。向所得混合物中加入氟丙二酸二乙酯（1eq）在乙醇（5vol）中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物冷却至0°C，并加入浓HCl（3vol）以将反应混合物的pH调节至pH6。过滤所得沉淀物，用异丙醇、乙醚和己烷洗涤以提供所需中间体，该中间体用于下一阶段，无需进一步纯化最终产物。

步骤2：向N，Nd二甲基苯胺（leq）在磷酰氯（4vol）中的搅拌溶液中加入5-氟-嘧啶-4,6-二醇（leq，5-fluoro-pyrimidine-4,6-diol），并将反应混合物加热回流16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将所得残留物倒入冰中。然后用EtOAc提取所需中间体。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到所需的中间体，该中间体用于下一阶段，无需进一步纯化。最终得到产品4,6-二氯-5-氟嘧啶。合成路线如图2所示。

图3 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路线[5]。

步骤1：向配有磁力搅拌器、氮气流和回流冷凝器的三颈5升圆底烧瓶中加入以下物质：甲醇钠（25%NaOMe甲醇溶液）（1.425升，6.230摩尔）和甲酰胺（0.535升，13.5摩尔），在氮气下加热至64℃。使用添加漏斗（反应放热）将2-氟丙二酸二乙酯（CAS#685-88-1，0.266 L，1.684 mol）缓慢添加到反应混合物中。将反应物在64℃下加热72小时。将反应物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。残留物通过冰浴冷却至0°C。搅拌混合物并用10N HCl缓慢酸化至pH 1-2。沉淀出产物并过滤。用冰冷的1N HCl洗涤产物。将灰白色固体悬浮在ACN中，过滤并在30°C下干燥（真空烘箱）16小时，得到5-氟嘧啶-4,6-二醇。浅棕色粉红色固体，产率349.4克，2.686摩尔，160%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 7.9（s，1H），12.3（brs，2H）。

步骤2：在室温下向含有5-氟嘧啶-4，6-二醇（276.459克，2.125摩尔）的2升三颈圆底烧瓶中缓慢加入磷酰氯（0.593升，6.376摩尔）以形成浆料。使用加料漏斗（放热）非常缓慢地将N，N-二甲基苯胺（81 mL，0.638 mol）加入该浆料中，并在110℃下继续反应6 h。6小时后，将反应混合物冷却至室温，并在搅拌下缓慢加入盐水和冰（2L）中。水层（红色）用DCM（2 x 2 L）萃取。合并的有机层用冷的6N HCl（蜂蜜棕色）（2x1L）洗涤，并用饱和NaHCO3（1L）洗涤。将有机层干燥（Na2SO4），通过玻璃纤维纸真空过滤，并在减压（无热）下除去溶剂，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶，产率347.9克，2.084摩尔，98%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 8.8（s，1H）。合成路线如图3所示。

图4 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路线[6]。

将含5-氟嘧啶-4,6-二醇(276.459 g, 2.125 mol)的2 L三颈圆底烧瓶在室温下缓慢加入磷酰氯(0.593 L, 6.376 mol)形成浆液。将N,N-二甲基苯胺(81 mL, 0.638 mol)通过加料漏斗(放热)缓慢地加入到该浆液中，并在110°C下继续反应6 h。6 h后将反应混合物冷却至室温，搅拌后慢慢加入盐水和冰(2 L)中。用二氯甲烷 (2 × 2 L)提取水层(红色)，结合有机层用6 N HCl(蜜棕色)(2 × 1 L)和sat NaHCO3 (1 L)洗涤，有机层干燥(Na2SO4)，用玻璃纤维纸真空过滤，减压(无热)脱除溶剂，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶。琥珀油，产率347.9 g, 2.084 mol, 98%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.8 (s, 1H)。合成路线如图4所示。

应用

4,6-二氯-5-氟嘧啶是嘧啶类化合物中的重要成员，作为有机合成的试剂或催化剂不仅普遍应用于各类氧化反应中，还广泛应用于碳-碳键、碳-杂键及杂-杂键的形成，碳-氢键的活化、重排以及裂解等反应中[7]，在医药中间体的制备和天然产物的全合成中扮演着非常重要的角色，已发展成为一种拓展新型合成方法学的重要试剂[8]。

参考文献

[1] A. Converso, A. El Marrouni, A. Forster, J.L. Frie, D.N. Hunter, C. Wang, D. Wang, Pyridinone derivatives as selective cytotoxic agents against HIV infected cells and their preparation, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2020, p. 111pp.

[2] E. Defossa, H. Glombik, U. Heinelt, H. Matter, M. Mendez-Perez, N. Rackelmann, K. Ritter, L. Schwink, H. Szillat, G. Zech, Preparation of isoxazolidines as RIPK1 inhibitors and use thereof, Sanofi, Fr. . 2021, p. 378pp.

[3] P.S. Nair, G.B. Gudade, M.B. Tryambake, C.S. Pawar, D.R. Lagad, C.P. Kulkarni, M.D. Sindkhedkar, V.P. Palle, R.K. Kamboj, Preparation of substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors, Lupin Limited, India . 2020, p. 178pp.

[4] D.M. Panchal, P.K. Tandel, Process for the preparation of fluoxastrobin and intermediates thereof, UPL Limited, India . 2021, p. 39pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:374593 (IN).

[5] D.M. Panchal, P.K. Tandel, Process for the preparation of fluoxastrobin and intermediates thereof, UPL Limited, India . 2022, p. 40pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:103475 (WO).

[6] N. Papaioannou, J.M. Travins, S.J. Fink, J.M. Ellard, A. Rae, J.A. Spencer, S.S. Rankin, R.S.L. Chapman, Heteroaryl compounds as inhibitors of plasma kallikrein and their preparation, Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA . 2022, p. 815pp.

[7] M. Zhu, Y. Xiao, J. Gu, J. Chen, Preparation of 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine, Jiangsu Zhongyuan Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 4pp.

[8] M. Zhu, X. Zhou, D. Yang, Y. Xiao, H. Bao, Production method and device of crude drug intermediate 4, 6-dichloro-5-fluoropyrimidine, Jiangsu Zhongyuan Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 14pp.