半水绿卡色林盐酸盐的合成及其应用

简介

半水绿卡色林盐酸盐，又称绿卡色林盐酸盐半水合物、半水右旋绿卡色林盐酸盐、右旋绿卡色林盐酸盐半水合物等，化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，英文名称为(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine  hydrochloride  hemihydrate，分子式为C11H14Cl N·HCl·0.5H2O，结构式如式Ⅰ所示，CAS编号为856681-05-5。绿卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，2012年6月27日在美国获批上市，商品名为Belviq。CN102321023中报道了绿卡色林盐酸盐具有三种晶型。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ是无水的、吸湿形式，这两种形式都容易在暴露于湿气后转化为更为稳定的晶型Ⅲ。该产品的药用上市晶型为绿卡色林盐酸盐晶型Ⅲ，即半水绿卡色林盐酸盐[1-3]。

图1 半水绿卡色林盐酸盐的结构式。

合成

图2 半水绿卡色林盐酸盐的合成路线[4]。

以对氯苯乙胺在吡啶下与三氟乙酸酐进行酰化反应，然后在二吡啶碘鎓四氟苯磺酸和三氟甲磺酸作用下进行碘化反应，进行溴化反应后进行环合反应及氢化脱保护、解盐得到消旋的半水绿卡色林盐酸盐。合成路线如图2所示。

 图3 半水绿卡色林盐酸盐的合成路线[5]。

以对氯苯乙酸和异丙醇胺在甲苯中在2,5,6-三氟苯甲酸作用下进行酰胺化反应，在经硼氢化钠还原羰基还原，在经二氯亚砜进行氯化反应后在氯化铝的催化下进行傅克环合反应，得到消旋的氯卡色林，再用L-酒石酸先成盐然后在解盐，得到R-构型的半水绿卡色林盐酸盐。合成路线如图3所示。

图4 半水绿卡色林盐酸盐的合成路线[6]。

20L反应瓶中，氮气保护下，搅拌下依次加入4050.0g(15.08mol)SM-A(1-[(2-(4-氯苯基)乙基)氨基]-2-氯丙烷盐酸盐，结构式如式Ⅴ所示)、3015.0g(22.61mol)氯化铝，加热至120～125℃熔融，保温搅拌反应3小时。TLC检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)原料反应完毕。停止加热，降温至50～55℃。缓慢加入8.1L水，滴加完毕后。在50L反应釜中，将反应体系加入到2025ml  20％的氢氧化钠溶液，加405g硅藻土和16.2L乙酸乙酯，搅拌30min，分液。有机相加8.1L饱和食盐水洗涤×2，分液，有机相加1.0kg无水硫酸钠干燥。过滤，得到LCS-2母液。

将LCS-2母液减压浓缩至干,得到16g固体，将10g此固体、50ml水加入到反应瓶中，搅拌加入15ml  5％氨水、80ml乙酸乙酯，搅拌30min，p H值＞10，分液、水相加30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相加50ml×3水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠物：7.2g，将7.2g粘稠物加入到反应瓶中，加入30ml丙酮中，加热升温至T＝50℃，滴加用2ml水溶解的1.2g D-酒石酸溶液，  滴加过程中控温在45～50℃，滴加过完毕，体系逐渐澄清，保温搅拌3h，加入丙酮7ml，开始降温在1.5h内降温到25～30℃，保温搅拌1h，再降温到0～5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，滤饼40～45℃鼓风干燥，得到3.2g白色固体，将3.2g白色固体、20ml水加入到反应瓶中，搅拌下加入4.8ml  5％氨水、30ml乙酸乙酯，搅拌30min，p H值大于10，分液，水相加10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相加20ml×3水搅拌洗涤后加5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠物：2.3g；将2.3g粘稠物加3.4ml异丙醇溶解，搅拌下滴加3.3ml盐酸异丙醇溶液，滴加完毕后，升温到60～65℃，溶解，加水0.2ml和14ml环己烷，降温到0～5℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼35～40℃真空干燥，得到白色固体半水绿卡色林盐酸盐:2.4g，总收率：16.8％。合成路线如图4所示。

应用

半水绿卡色林盐酸盐是新型减肥药[7]，是一种口服有效的选择性5-HT2c受体激动剂，该药获准用于成人体质指数|(bodymassindex,BMI)>27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。此外，半水绿卡色林盐酸盐可以有效降低肥胖和超重患者的体重，改善肥胖相关的代谢指标，且耐受性良好[8]。

参考文献

[1] Z. Cheng, Process for preparation of Lorcaserin hydrochloride hemihydrate, Hubei Lansun Biochemistry Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 13pp.

[2] N. Cui, X. Dong, Z. Hao, Preparation of hemihydrate Lorcaserin hydrochloride from (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine L-tartrate and ammonia water, Shandong Kexing Bioproducts Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2017, p. 34pp.

[3] S. Nandi, A. Naresh, S.P.R. Annareddy, G.B. Reddy, M.S. Sivakumaran, A process for the preparation of lorcaserin hydrochloride, Aurobindo Pharma Ltd., India . 2017, p. 23pp.; Chemical Indexing Equivalent to 165:446225 (WO).

[4] S. Nandi, A. Naresh, S.P.R. Annareddy, G.B.N. Reddy, M.S. Sivakumaran, A process for the preparation of lorcaserin hydrochloride, Aurobindo Pharma Ltd., India . 2016, pp. 13 pp., Chemical Indexing Equivalent to 167:282231 (IN).

[5] A.J.M. Sadeque, S. Palamar, K.A. Usmani, C. Chen, M.A. Cerny, W.G. Chen, Identification of human sulfotransferases involved in lorcaserin N-sulfamate formation, Drug Metab. Dispos. 44(4) (2016) 570-575.

[6] A.J.M. Sadeque, S. Palamar, K.A. Usmani, C. Chen, M.A. Cerny, W.G. Chen, Identification of Human Sulfotransferases Involved in Lorcaserin N-Sulfamate Formation, Drug Metab Dispos 44(4) (2016) 570-5.

[7] Z.J. Shao, A.C. Blackburn, A.J. Grottick, M. Morgan, J.K. Rueter, A. Shifrina, S. Stirn, L. Yang, W.H. Yoon, Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonists useful for weight management, Arena Pharmaceuticals, Inc., USA . 2012, p. 232pp.

[8] N. Tesson, E. Gordo Campon, Co-crystals of lorcaserin, Enantia, S.L., Spain . 2017, p. 40pp.; Chemical Indexing Equivalent to 167:345917 (EP).