枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化研究

背景及概述

枸橼酸托瑞米芬是对转移性乳腺癌进行治疗的一类常用药物，是一种细分的衍生物，在结合雌激素受体之后，可以有雌激素样作用产生，还具有抗激素作用或两种作用共同出现，这需要根据疗程、动物种类、靶器官以及性别等因素进行确定。使用量一般是40 mg/ 片，每日一次，每次 60 mg。对于肾功能衰竭患者，不需要对剂量进行调整，肝功能衰竭的，需要慎用本品，长期使用不良反应有面部潮红、多汗、阴道出血、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、抑郁等。

枸橼酸托瑞米芬合成

枸橼酸托瑞米芬主要是由芬兰某公司研发出的一种全新抗雌激素抗肿瘤药物，可以对乳腺癌进行治疗。针对枸橼酸托瑞米芬的合成方法进行分析，其具体包括两种类型，一是，采用 4- [2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基]- 二苯酮作为反应原料，并通过具体的缩合反应、脱水反应、乙酰化反应、氯代反应、去乙酰化以及成盐等相关反应步骤，从而合成具体的枸橼酸托瑞米芬。该类合成方法不仅步骤相对较多，而且总收率也比较低。二是，主要通过肉桂醛以及相关还原剂 LiAlH 4 形成具体的五元环结构，之后再经过水解反应以及氯代反应等步骤，从而合成具体产物，其可以提高产物的合成选择性，但其合成总收率还相对较低 [1] 。

本文当中所采用的合成工艺起始原料主要为 4- 羟基二苯甲酮，具体需要经过氧烷基化、氯代、还原以及成盐等相关步骤，从而合成具体产品。结合具体的合成工艺反应过程进行深入探讨，在氧烷基化反应过程当中，需要加入相转移催化剂，从而完成具体的定量反应。而在氯化反应过程中，需要使用一定量的路易斯酸，从而有效发挥催化作用，这样不仅可以完成氯化脱水，而且还可以使 Z式异构体收率得到有效提高，其顺反式的比率可以达到 8:1，产品最终的总收率则约为 60%。枸橼酸托瑞米芬合成路线图如下图：

图1 枸橼酸托瑞米芬的合成路线图

化学合成

首先，针对 4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］二苯酮的合成进行分析。将 0.18 mol 二甲氨基氯乙烷盐酸盐 25.0 g加入反应瓶，之后依次加入 300 mL 丙酮、1.9 mmol 四丁基氯氨 0.5 g、0.13 mol 4- 羟基二苯甲酮 25.0 g、6 mL 水。之后充分搅拌，将其冷却到0℃。在反应瓶当中缓慢加入 0.72 moL 氢氧化钠29.0 g，并进行升温回流反应，时间为 6 h~7 h。之后，将其冷却,过滤，滤饼使用少量丙酮洗涤，而滤液在减压浓缩之后，使用 300 mL二氯甲烷进行溶解，之后分别使用 10%氢氧化钠以及饱和食盐水溶液进行洗涤。最后，采用无水 Na2SO4 进行干燥处理，产物经过滤和浓缩等处理得到 35.0 g黄色油状物。可以在下步合成当中直接进行使用。

其次，针对 1,2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1，4- 丁二醇的合成进行分析。在反应瓶中加入 100mL无水四氢呋喃，然后将其冷却到 0℃~5 ℃，将氢化锂铝分批加入，使用量为2.88 g。在氮气保护下滴加 0.126 mol 肉桂醛 16.6 g的无水四氢呋喃溶液。在完成滴加之后在室温条件下反应 0.5 h~1 h，将其温度升高到 35 ℃~40 ℃，将0.063mol 四氢呋喃溶液 17.0 g缓慢滴加入反应瓶中。在完成滴加之后需要进行保温反应，时间为 3 h~4 h，然后将其一直降至室温，在饱和氯化铵溶液当中倒入反应液，然后进行过滤处理，将有机相分出，并经过饱和食盐水进行充分洗涤。在完成以上步骤之后，实验人员需要使用无水 Na 2 SO 4 进行干燥处理，并依次进行过滤和浓缩，使用甲苯将剩余物结晶 2 次，最终得到相应的白色固体，质量为 21.78 g，收率为85.33 %。

再次，针对（Z）- 4- 氯 - 1，2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1- 丁烯盐酸盐的合成进行分析。将 13.56 mmol/L的 1，2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1，4- 丁二醇 55.0 g 加入反应瓶中，同时还需要向其中加入 50mL甲苯以及 1.0 g AlCl 3 ，并充分搅拌，然后将其温度降低到 0℃以下，逐滴向其中加入 50 mL 二氯亚砜。在完成滴加操作之后，将温度升高到室温，然后搅拌1 h，而且加热到 80 ℃后还需要再反应 2 h~4 h。当完全反应之后，则需要通过浓缩处理得到 4- 氯 - 1，2-二苯基 - 1-（4-（2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基）苯基）- 1- 丁烯盐酸盐混合物，之后，再通过石油醚或者乙酸乙酯进行重结晶处理，从而得到（Z）- 型异构体盐酸盐白色粉末，质量为 27.70 g，产率为 82.1 %。

最后，针对枸橼酸托瑞米芬的合成进行分析，相关实验人员需要在 30 mL 水中加入 0.06 mL（Z）- 4-氯 - 1，2- 二苯基 - 1-［4-（2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1- 丁烯盐酸盐，加入量为 25.0 g，然后进行充分搅拌，并使用碳酸钠溶液进行调节，使其pH 值维持在 9~10，使用乙酸乙酯进行萃取，最后将有机相合并。这之后，需要采用无水硫酸钠进行干燥处理，并分别进行过滤和浓缩。针对残余物乙酸乙酯，需要重结晶 3 次，从而得到相应的 Z式异构体游离碱，质量为 20.3 g。在完成以上步骤之后，向其中再加入 150 mL 丙酮和 0.063 mol 柠檬酸 12.15 g，将其搅拌均匀后回流处理 0.5 h~1 h。最后，在冷却到室温之后可以得到枸橼酸托瑞米芬，质量为 28.14 g，收率则可以达到 85.0 %。

参考文献

[1] 枸橼酸托瑞米芬的合成[J].中国医药工业杂志，2002，33（9）：417-418