5-溴吡啶-2-羧酸甲酯的制备

发布日期:2022/10/25 9:29:03

背景及概述

吡啶及其衍生物是合成杂环化合物类农药和医药的重要中间体。由于吡啶替代苯环而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性，近年来，人们用各种杂环特别是用吡啶基团替代已有品种分子结构中的苯环或在已知的含吡啶基团分子中引入其他基团进行衍生化，以得到新的活性化合物。5-溴吡啶-2-羧酸甲酯是该类化合物制备的常见中间体，其合成工艺值得研究。

制备

以吡啶-2-羧酸甲酯为起始物料，经溴代反应制备目标化合物5-溴吡啶-2-羧酸甲酯。其合成反应式如下图：

图1 5-溴吡啶-2-羧酸甲酯的合成反应式

实验操作：

方法一、

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计的100 mL四口瓶中加入 60 mL质量分数为65%硫酸和 40 mmol的吡啶-2-羧酸甲酯，搅拌下缓慢加入NaBrO3 ( 6.0 g，40 mmol)，控温在 25 ～ 35 ℃下反应4 h.冷却，将反应混合物置于冰浴中，用稀碱溶液中和至碱性。用二氯甲烷萃取 ( 15 mL×3)，无水MgSO 4 干燥，过滤，蒸除溶剂，减压蒸馏收集馏分。

方法二、

在 1000 mL 反应瓶中内投入一批吡啶-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液，在内温 20 ～ 25 ℃ 分多次加入NBS。加毕，20 ～25 ℃保温16 h。取样用 THF 溶解 HPLC反应终点，若未反应完全补加NBS，继续搅拌至反应完全。反应完全后加水，搅拌 1 h。冷却至 0 ～5 ℃，保温 1 h。抽滤，依次用冰的二氯甲烷和水洗涤。湿品于60 ～65 ℃热风烘干，得5-溴吡啶-2-羧酸甲酯。由于苯环上的取代是离子反应，所以斥电子基异丙基的存在有利于苯环上的取代，与此同时，我们发现通过控制 NBS 的加入速度，产物的纯度能得到比较满意的结果。