2-羟基-4-溴苯甲酸的合成与应用

2-羟基-4-溴苯甲酸，英文名为4-Bromo-2-hydroxybenzoic acid，常温常压下呈固体。2-羟基-4-溴苯甲酸是水杨酸的衍生物,常温下稳定,急剧加热分解为苯酚和二氧化碳,具有部分酸的通性。

合成方法

图1 2-羟基-4-溴苯甲酸的合成路线

方法一：

在氮气环境下，向真空干燥的反应瓶中加入溴化铜（II）（8.8克，39.4毫摩尔，1.2当量），乙腈（50毫升）和4-氨基水杨酸（5.1克，49.5毫摩尔，1.5当量），将反应混合物冷却至0℃，并分批次地加入2-羟基-4-溴苯甲酸前体（5.0克，32.6毫摩尔，1.0当量）。向混合物中加入额外的乙腈（25毫升），在0℃搅拌2小时。合并的有机萃取物用20%的盐酸水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物溶于二乙醚，得到的溶液用15%的氢氧化钠水溶液提取，水溶液部分用二乙醚洗涤，用6N盐酸水溶液酸化至pH1，混合物用二乙醚提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物用氯仿处理，通过过滤收集得到的沉淀物即可得到目标产物。 [1]

方法二：

将4-氨基-2-羟基苯甲酸（50克，0.33摩尔）分次加入24%HBr（175毫升）中，将悬浮液冷却至0℃，并在剧烈搅拌下滴加2.5M的NaNO2溶液（22.5克，130毫升H2O）（温度始终保持在5℃以下）。用碘/淀粉纸检查反应中的亚硝酸盐是否过量，加入亚硝酸盐溶液，直到检测纸响应。通过添加尿素除去多余的亚硝酸盐，立即将得到的重氮盐加入冷却的溴化亚铜溶液中，将五水硫酸铜（108.7克，0.44摩尔）溶于水（350毫升），并加入溴化钾（77.7克，0.66摩尔），同时进行搅拌。加入无水硫酸钠（27.4克，0.22摩尔）在水（90毫升）中的溶液，冷却至室温，用水(2x 100ml)清洗所得沉淀，在大力搅拌下，将所得沉淀物在0℃下溶解于48%的溴化氢（175毫升）中，加热反应混合物。在70℃下保持1小时，将混合物冷却至室温，过滤掉沉淀物。将固体溶解在乙酸乙酯（200毫升）中，用H2O（100毫升）洗涤，分离并干燥有机相，在无水硫酸钠中干燥，过滤除去无水硫酸钠固体，得到的滤液蒸发旋干，将粗品从乙醇中结晶出来，得到2-羟基-4-溴苯甲酸。[2]

用途

2-羟基-4-溴苯甲酸是药物分子和橡胶工业中的防焦剂及生产紫外线吸收剂和发泡剂的中间体。在合成转化中，苯环上的溴单元可以很容易地转化为芳基，或者是硼酸；酚羟基和羧基都具有一定的酸性，都可以在碱性条件下进行烷基化反应，分别得到酚醚产物和酯化的产物。酚羟基还可以转化为离去基团三氟甲磺酸酯，然后再通过偶联反应将OTf基团转化为其他的活性基团；再借助羧基的官能团转化反应，可以实现1,2,4-三取代苯环衍生物的合成。

图2 2-羟基-4-溴苯甲酸的应用转化

实验步骤：

将 4-溴-2-羟基苯甲酸 (20 g, 92.16 mmol) 和 CH3OH (200 mL) 添加到三颈烧瓶中， 充分搅拌混合物。 将 DMF (0.5 mL) 添加到混合物中， 在冰浴中冷却反应混合物。 将二氯亚砜 (8.02 mL, 111 mmol) 缓慢滴入混合物中， 将所得混合物加热至回流并搅拌12小时。 反应完成后，真空浓缩混合物， 用水(300mL)和EtOAc(500mL)稀释残余物， 搅拌所得混合物。 加入5%氢氧化钠水溶液调节pH至6-8，静置分液， 用饱和盐水洗涤分离的有机层。 用无水硫酸钠干燥并过滤， 真空浓缩滤液即可得到相应的酯化的产物。

参考文献

[1] Dolle, Roland E. et al U.S., 7598261, 06 Oct 2009.

[2] Kieffer, Robert et al Soft Matter, 5(6), 1214-1227; 2009.

[3] Zhang, Qing et al  Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 30(23), 127615; 2020.