2-甲硫基-4-氯嘧啶

背景及概述^[1]

2-甲硫基-4-氯嘧啶是一类重要的化学中间体，被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂，如丙酯草醚、双草醚等；合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。

 

制备^[1]

制备2-甲硫基嘧啶-4-酮

依次取2-硫脲嘧啶40kg，水300kg加入1000L反应釜中，搅拌。冰浴降温，往反应瓶中分批加入氢氧化钠28kg，维持温度在40℃以下。加完，冰浴降温至20℃以下，缓慢滴加硫酸二甲酯47.5kg，滴加过程，控温在15-25℃之间，滴完，保温反应4h。HPLC检测，原料基本反应完。反应液用6mol/L稀盐酸调pH至1-2，有白色固体析出。降至20℃左右，搅拌1.5h，抽滤，滤饼用大量水洗以去盐，抽干，50℃鼓风干燥。得白色固体粉末41.2kg，液相98％以上，收率92.7％。

制备2-甲硫基-4-氯嘧啶

依次取2-甲硫基嘧啶-4-酮1220g，甲苯4.88L及DMF 61g，加入10L反应瓶中。冰浴降温至10℃，滴加三氯氧磷908g，维持温度在20℃以下。滴完，搅拌30min.。滴加氯化亚砜900g，维持温度在20℃以下。滴完，搅拌30min.。反应液加热至75-80℃，反应0.5h，点板，原料反应完。降至室温，将其缓慢倒入5L水中。淬灭反应时，会有滞后放热情况，应注意降温。处理液以乙酸乙酯萃取(1.5L*4)，合并有机相。有机相用饱和碳酸钠调pH至弱碱，洗涤一次，再用饱和氯化钠3L洗1次，无水硫酸钠干燥。60-65℃减压浓缩，得液体粗品，油泵精馏。得淡黄色至无色透明液体1180g，GC及HPLC均为99％以上，收率85.6％。

本方法以2-硫脲嘧啶为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，经甲基化、氯代，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶；以硫酸二甲酯为甲基化试剂，取代溴甲烷或碘甲烷，增加了反应的安全性，降低了成本；以氢氧化钠为碱，取代甲醇钠或是丁基锂，增加了反应的安全性，降低了成本；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910137490.2 4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法