3-吡啶硼酸频那醇酯的合成及其应用

基本描述

3-吡啶硼酸频那醇酯呈白色结晶粉末，它的CAS号是329214-79-1，分子式为C11H16BNO2，以及分子量是205.06。熔点102-104.4°C(lit.)沸点是300.9±15.0°C(Predicted)，密度为1.03±0.1g/cm3(Predicted)以及酸度系数(pKa)是5.22±0.12(Predicted)。3-吡啶硼酸频那醇酯作为医药中间体占有重要的地位，在临床上具有潜在的生物活性[1]。

图1 3-吡啶硼酸频那醇酯的结构式。

合成

图2 3-吡啶硼酸频那醇酯的合成路线[2]。

在25ml圆底烧瓶中称量B2pin2（279mg，1.1mmol）和2-氨基苯甲腈（1aa，118mg，1.0mmol）。然后依次加入MeCN（3毫升）和叔丁腈（2a，155毫克，1.5毫摩尔）。将所得反应溶液在80°C下搅拌2小时（在5至15分钟内完成N2析出）。然后在减压下浓缩溶液，并通过快速色谱法（硅胶，石油醚/EtOAc＝200:1）纯化粗残留物。得到2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基）苯甲腈（4aa）11（152mg，66%），为淡黄色固体。表1.2-氨基苯甲腈条目6 3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基）吡啶（5dd）19的反应条件优化，从环己烷重结晶得到5dd。白色固体3-吡啶硼酸频那醇酯（123毫克，60%） mp 99 101 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.69 8.65 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 7.27 (m, 1H), 1.36 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.3, 151.8, 142.2, 123.0, 84.2, 24.8; IR (film) 2976 (w), 1474 (m), 1413 (m), 1363 (m), 1156 (s), 1048 (s), 1024 (m), 876 (m), 734 (m) cm 1; EITheMS (m/z, 相对强度) 205 (M+, 36), 190 (100), 148 (44), 120 (15), 106 (87), 105 (33).

图3 3-吡啶硼酸频那醇酯的合成路线[3]。

将干燥的二乙醚（约200ml）和正丁基锂（25.0ml，66.5mmol）的己烷溶液（2.66M）加入到充满氮气气氛的2颈300ml玻璃烧瓶中。在-80°C下，将3-溴吡啶（9.562 g，60.52 mmol）的乙醚溶液（约30 mL）缓慢添加到溶液中。在-80°C下搅拌混合物30分钟后，在相同温度下将三甲氧基硼烷（8.00 mL，73.4 mmol）缓慢添加到混合物中。当反应溶液升温至室温1d时，向溶液中加入吡那醇（7.549g，63.89mmol），然后在室温下搅拌该溶液1h。向溶液中加入乙酸（7.70毫升，0.135摩尔），然后在室温下将溶液搅拌6小时。在减压下浓缩混合物。粗产物用CH2Cl2萃取，然后用冷CH3CN和己烷洗涤所得固体，得到白色固体的3-吡啶硼酸吡那醇酯（10.640g，51.869mmol，86%）3-吡啶硼酸频那醇酯，产率10.640g，51.869mmol，86%。1H NMR（400MHz，CDCl3，rt）：δ1.35（s，12H），7.27（dd，J=4.6，8.2 Hz，1H），8.05（dd，J=1.6，1.2 Hz），8.66（dd，i=1.4，4.6 Hz，1H），8.94（s，1H）。

 图4 3-吡啶硼酸频那醇酯的合成路线[4]。

入无水四氢呋喃(THF, 5 ml)，加入2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.5 mmol)。最后，在得到的混合物中加入1,2-二溴乙烷(1.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物抽吸过滤，收集滤液。滤液加入饱和NaCl溶液(20 ml)后，用二氯甲烷(CH2Cl2, 20 ml)多次萃取。将有机层分离，在硫酸镁上干燥，减压浓缩，除去溶剂，得到纯化产物。例2的步骤重复，只是将1,2-二聚甲烷替换为1,2-二碘乙烷、碘、刘易斯酸等其他活化剂;金属选择Mg、Li、Zn、Cu或Cu/Zn合金;醚代替四氢呋喃作为溶剂。得到最终产品3-吡啶硼酸频那醇酯。光谱数据如下：1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (12H, s), δ 7.24 (1H, m), δ 7.81 (1H, m), δ 8.62 (1H, dd, J = 1.78, 4.8), δ 8.69 (1H, s); 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 25.1, δ 84.2, δ 123.2, δ 142.4, δ 151.5, δ 155.1; IR(Neat): 3005 (m), 2989 (m), 1275 (s), 1260 (s), 1143 (m); C11H16BNO2; MW: 205.0612.

应用

3-吡啶硼酸频那醇酯具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[5-7]。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[8]。

储存条件

3-吡啶硼酸频那醇酯必须密封避光保存,不可与空气接触。同时必须储存于阴凉、通风的库房,远离火种和热源以及强碱性试剂。库房温度不可温度过高，一般超过26℃。3-吡啶硼酸频那醇酯应与氧化剂等分开存放,切忌混储,不宜大量储存或久存[9-10]。

风险描述

3-吡啶硼酸频那醇酯能够腐蚀皮肤表面，一旦被皮肤接触到立刻脱去被污染的衣物，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。如果3-吡啶硼酸片呐被眼睛接触到，应该提起眼睑，用流动的清水或者氯化钠生理盐水冲洗，然后迅速就医。一旦不小心被吸入3-吡啶硼酸频那醇酯的挥发性气体，应该迅速逃脱现场移动到空气新鲜处。保持呼吸道畅通。

参考文献

[1] U. Balijapalli, R. Nagata, Y. Tsuchiya, H. Nakanotani, C. Adachi, Dibenzopyrazine derivative, light-emitting material, delayed fluorescence material, and organic light-emitting element, Kyulux Co., Ltd., Japan . 2022, p. 64pp.; Chemical Indexing Equivalent to 178:378075 (WO).

[2] U. Balijapalli, R. Nagata, Y. Tsuchiya, H. Nakanotani, C. Adachi, Dibenzopyrazine derivative, light-emitting material, delayed fluorescence material, and organic light-emitting element, Kyulux, Inc., Japan . 2022, p. 100pp.; Chemical Indexing Equivalent to 179:9385 (JP).

[3] C. Chen, C. Wang, H. Lin, X. Du, Y. Che, Preparation of 2-methoxy-3-amino-5-pyridine boronic acid pinacol ester and its intermediates, Hangzhou Zhulian Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.

[4] C. Huang, Y. Wu, N. Zhai, X. Ju, C. Zhao, X. Luo, Y. Ozoe, G. Liu, 5-(4-Pyridinyl)-3-isothiazolols as Competitive Antagonists of Insect GABA Receptors: Design, Synthesis, and a New Mechanism Leading to Insecticidal Effects, J. Agric. Food Chem. 70(19) (2022) 5765-5772.

[5] L. Ji, B. Park, H. Zhao, Boron-containing chemicals as cathode additives, Si anode additives, electrolyte additives or separator modifiers for Li-ion batteries, Enevate Corporation, USA . 2022, p. 82pp.; Chemical Indexing Equivalent to 178:263497 (US).

[6] Y. Ouyang, H. Si, C. Zhu, L. Zhong, H. Ma, Z. Li, H. Xiong, T. Liu, Z. Liu, Z. Zhang, Z.-M. Zhang, Q. Cai, Discovery of 8-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1-(4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,5-dihydro-4H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]quinolin-4-one (CQ211) as a Highly Potent and Selective RIOK2 Inhibitor, J. Med. Chem. 65(11) (2022) 7833-7842.

[7] Y. Qu, N. Jiang, W. Huang, Y. Wang, A. Lv, Y. Jin, Y. Liu, Y. Lan, K. Dong, Preparation method of dipyridine triphenylamine aldehyde fluorescent material with aggregation-induced luminescence effect, and its application in fingerprint enhancement and latent fingerprint imaging, Shanghai University of Engineering Science, Peop. Rep. China . 2022, p. 17pp.

[8] N. Sokolova, K. McCormack, G. Henkel, V.R. Gantla, E. Brown, Preparation of imidazopyridines as sodium channel modulators, Arisan Therapeutics Inc., USA . 2022, p. 200pp.

[9] L. Sun, Z. Pang, M. Duan, W. Zhang, J. Lv, Q. Tong, S. Wei, Y. Liu, X. Chen, C. Sun, Preparation method of torezolid [Machine Translation], Hebei Guangxiang Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.

[10] T.J. Troxler, D. Orain, P. Furet, K. Weigand, A. Schlapbach, Pyridine derivatives as interleukin-17 inhibitors and their preparation, Novartis AG, Switz. . 2022, p. 232pp.