链脲佐菌素

链脲佐菌素是从无色基因链脲菌素属衍生物而来之抗生素，虽然它是一个亚硝基脲，由于它的葡萄糖部分和缺乏氯乙烷基，授与这些药的性质大大不同于氯乙烷亚硝基脲。它有烷化作用但不能交联DNA并可阻止前体结合DNA。本药为细胞周期非特异性，但对在S期之细胞最敏感。

【理化性质】

淡黄色结晶性粉末，易溶于水，但其水溶液在室温下极不稳定，可在半小时后分解为气体而挥发掉，故需现用现配。溶于较低度醇和酮，不溶于极性的有机溶剂。 

【发现历史】

链脲佐菌素是一种由链球菌产生的，对哺乳动物胰脏中产生胰岛素的胰岛B细胞有着特异毒性的天然化合物，属亚硝脲类抗生素，它与脂溶性的亚硝脲不同，在氯乙基处是一个甲基，在分子的另一端是一个氨基糖，链脲佐菌素可自行分解活泼的甲基正碳离子，与DNA呈链间交叉连结，从而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亚硝脲类药物弱，而其代谢产物甲基亚硝脲的烷化作用较其STZ强3~4倍。STZ在体内可形成异氰酸盐。从而与核酸蛋白结合，抑制DNA多聚酶活力，使受损的DNA难于修复。在1950年代末被发现之初被认为是一种抗生素，来自卡拉马祖的Upjohn制药公司（现在辉瑞的一个子公司）的科学家在一个土壤中不产色链霉菌的菌株里发现了STZ。在1960年代中期，人们发现链脲佐菌素对于产生胰岛素的胰岛B细胞具有特异毒性。这一点的发现使得STZ后来被用于建立糖尿病的动物模型以及被用于治疗胰岛B细胞瘤。19世纪60到70年代，美国国家癌症研究中心开始研究链脲佐菌素在化疗中的应用。Upjohn公司在1976年11月向FDA申请批准其对于胰岛癌的治疗，并于1982年7月获得批准。之后它一直使用商品名Zanosar。它被用于临床上治疗胰岛细胞瘤(β细胞或非β细胞癌)，对类癌肿瘤、霍奇金病、结肠癌及肝癌等变有一定疗效。在医学研究中建立1型糖尿病的动物模型。

【链脲佐菌素用途】

链脲佐菌素被胰岛细胞有选择地吸取并对恶性胰岛细胞瘤有细胞毒性作用。因此，它主要应用于转移的胰岛细胞瘤(包括分泌胰岛素和不分泌胰岛素的β细胞和非β细胞)。可以导致肿瘤缩小(35%的应答率)和恢复到正常血糖水平。包括链脲菌素的联合用药方案目前正在研究;包括链脲菌素和氟脲嘧啶的联合用药优于单一药物的使用(Moertel等，1980)。本药对恶性类癌肿瘤病人也有效;对小肠来源的肿瘤更有效应。联合用药对胰腺癌和作为何杰金病的第2方案，本药也有一定的作用。链脲菌素对其他癌瘤无作用或有可疑的作用。

【不良反应与注意事项】

肾功能障碍是限制剂量的主要毒性，约发生在28～73%的病人。本药对肾小管和肾小球均有毒性，症状包括：肾小管酸中毒(例如糖尿、氨基酸尿、丙酮尿)，蛋白尿和氮血症。虽然1次剂量即可发生肾毒性，但更多见是多次用药后和发生在长期用药的病人。所有病人必须经常监测肾功能。轻度不正常在停药后常可逆转，但如果仍继续治疗则可产生不可逆转的损伤。病人过去有肾功能障碍者不应接受链脲菌素治疗。治疗中和治疗后应维持尿的排出量以保证药物通过肾脏时有最高的稀释度。曾观察到肾性糖尿病。

链脲佐菌素的其他主要副作用是恶心和呕吐，差不多所有病人在用药后1～4小时内均发生呕吐，并可很严重和持久。吩噻嗪止吐剂并不减轻症状。

血液方面毒性只很少发生，这使本药在联合用药方案中具有潜在的价值。葡萄糖耐受不良一般不是用药的结果。肝功能不正常则常见，偶尔肝脏毒性很严重。给本药时可产生一种烧灼感。其他副作用有发烧和嗜酸细胞增多。

本药归于FDA妊娠分类C。

【药代动力学】

链脲佐菌素口服无作用，在静脉给药后很快从血浆中排泄，在3小时后已不能检测到。母药的最初半衰期为5～15分钟，最终半衰期为35分钟。代谢产物在24小时内可在血浆中查到。本药浓聚在一定之组织中，肝和肾含最高水平，胰亦浓聚本药。本药进入脑脊液。母药及代谢产物很快由肾排清，剂量的60～70%在4小时内可由尿排出。约10%的排除剂量是母药;少于1%从大便中回收。

【动物糖尿病诱发剂】

糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，发病原因主要是胰岛素相对或绝对不足所致，其特征为高血糖和糖尿。实验可利用药物 (如四氧嘧啶和链脲佐菌素等) 选择性地破坏胰腺β-细胞、使血糖水平升高从而造成小鼠实验性糖尿病模型。
链脲佐菌素(简称STZ)是一种动物糖尿病诱发剂，对一定种属动物的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，但在豚鼠和人中不引起，一般采用大鼠和小鼠制造动物模型。国外有学者报道选用雄性大鼠制造模型的成模率明显高于雌性大鼠。1型糖尿病与2型糖尿病动物模型的制备与STZ注射的剂量有关系：大剂量注射时，由于直接引起胰岛β细胞的广泛破坏，可造成1型糖尿病模型；而注射较少量STZ时，由于只是破坏一部分胰岛β细胞的功能，造成外周组织对胰岛素不敏感，同时给予高热量饲料喂养，两者结合便诱导出病理、生理改变都接近于人类2型糖尿病的动物模型。 

【药理作用】

本品为Stre.achromogenes Uar.128产生的亚硝脲类抗生素，它与脂溶性的亚硝脲不同，在氯乙基处是一个甲基，在分子的另一端是一个氨基糖。STZ可自行分解活泼的甲基正碳离子，与DNA呈链间交叉连结，从而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亚硝脲类药物弱，而其代谢产物甲基亚硝脲的烷化作用较其STZ强3~4倍。STZ在体内可形成异氰酸盐。从而与核酸蛋白结合，抑制DNA多聚酶活力，使受损的DNA难于修复。在进行抗肿瘤研究过程中发现，STZ可使鼠类的血糖升高，在犬及猴可致糖尿病，且呈永久性。STZ的糖尿病作用具有种属差异性，在豚鼠不引起，在人亦不引起。其致糖尿病机制主要是由于胰岛细胞中菸酰胺腺嘌呤（DNA）含量减少，STZ分子中的葡萄糖基可使STZ进入胰岛β细胞，引起β细胞核内形态变化，使其染色体凝集、伸长和浓缩。

【测试大黄，黄连，黄芩对胰岛素分泌功能的影响】

小剂量链脲佐菌素加量饲料制成Ⅱ型糖尿病大鼠模型，随机分为治疗组、造模组和正常组，治疗组予中药三黄煎(大黄9份，黄连3份，黄芩9份)治疗6周。结果：Ⅱ型糖尿病大鼠与正常组大鼠相比存在明显的胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗和升糖素分泌异常，治疗组经6周的治疗胰岛素敏感性增加，其胰岛素分泌亦有所改善，胰升糖素的不适当分泌也受到抑制。

【测试冬虫夏草发酵菌丝中的碱提醇沉物 (CsOH) 以及多糖(CHWc) 对正常小鼠降血糖作用】

对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖水平的影响。尾静脉注射链脲佐菌素柠檬酸缓冲盐 (pH值为4.0～ 4.5) 100mg/kg，与四氧嘧啶一样，链脲佐菌素也选择性地作用于胰腺的β-细胞并使血糖升高，2周后血糖升至28.00mmol/L。结果表明，口服CsOH和腹腔注射给予CsOH、 CHWc，同样对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠具有非常显著的降血糖作用。口服给药CsOH相对血糖水平可降至对照组同时间的60.5%，且持续时间维持24h; 腹腔给药可降至51.3%，下降幅度大于口服给药，但维持时间不如口服给药长。腹腔注射CHWc 100mg/kg、50mg/kg，对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠 (一次尾静脉注射链脲佐菌素柠檬酸缓冲液100mg/kg，2周后血糖高于500 mg/dl的小鼠) 也呈现明显的降血糖作用，与对照组相比，高剂量组可下降至37%左右，下降幅度大于低剂量组，并且呈现一定的量效关系。实验研究也表明，正常小鼠血糖水平最多下降到60%左右，而糖尿病模型小鼠最多可下降到约40%，说明CHWc对高血糖小鼠的降血糖作用强于正常小鼠。

利用四氧嘧啶和链脲佐菌素制作小鼠实验性糖尿病模型，分别在给药后72h和2周血糖浓度升高至16.80mmol/L和28.00mmol/ L以上。口服给予CsOH 500mg/kg、250mg/kg和腹腔给药CsOH、CHWc 100mg/kg、50mg/kg时，对上述2种糖尿病小鼠模型均有显著的降血糖作用，口服给药可降至60%左右，而腹腔给药也降至50%左右; 下降幅度腹腔给药大于口服给药，但持续时间不如口服给药长。无论是口服给药还是腹腔给药，高剂量组血糖水平下降幅度均大于低剂量组，呈现一定的量效关系。实验结果表明，CsOH、CHWc的降血糖作用与其对胰腺的β-细胞具有保护作用有关。

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