(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐是氨基吡咯烷衍生物。3‑氨基吡咯烷二盐酸盐及其光学异构体是合成大量手性药物的关键中间体。通过3‑氨基吡咯烷可以用来合成碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗菌剂、趋化因子调节剂等系列药物。

制备^[1]

(R)‑3‑羟基吡咯烷盐酸盐(II)制备

将反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸(100.0g，0.75mol)、环己醇(500.0ml)和2‑环己烯‑1‑酮(10.0ml，0.11mol)混合均匀，加热至154℃，保温反应5h，冷至室温后，加入甲苯(500ml)，冰水浴冷却至0℃左右，通入干燥的氯化氢气体，至pH值2～3，在5℃左右搅拌1h，过滤得固体，用异丙醇(300ml)重结晶，得浅粉红色晶状固体II(75.0g，80.0％)，mp：104～107℃

产率：80.0％

(R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑甲磺酰氧基吡咯烷(III)制备

将浅粉红色晶状固体II(12.4g，0.10mol)置于二氯甲烷(200ml)溶液中，冷却至0℃， 加入三乙胺(18.0ml，0.13mol)，搅拌均匀后，滴加(Boc)2O(22.0g，0.10mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，0℃反应3h，再加入三乙胺(16.0ml，0.11mol)，然后滴加甲磺酰氯(8.5ml，0.11mol)，反应1h。

反应液经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得白色固体III(24.9g，93.8％)，mp：55～57℃。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46‑54(t，9H)，2.11‑2.26(m，2H)，3.11(s，3H)，3.46‑3.64(m，4H)，5.236‑5.25(m，1H).

产率：93.8％

(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑叠氮基吡咯烷(IV)制备

将白色固体III(26.0g，100mmol)溶于DMF(180ml)中，加入叠氮钠(13.0g，200.0mmol)，升温至80℃，搅拌5h。

冷却至室温之后，加入饱和食盐水(180ml)和乙酸乙酯(360ml)，进行分液，有机相先后经水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得浅黄色油状物IV(21.0g)。

产率：98.7％

(S)‑3‑氨基吡咯烷二盐酸盐(I)制备

将三苯基膦(21.0g，80.0mmol)溶于含5％水的四氢呋喃(200ml)中，然后缓慢滴加化合物IV(8.5g，40.0mmol)的5％水的四氢呋喃(50ml)溶液，滴完后室温搅拌5h，待反应完全后加入浓盐酸(20.0ml)，搅拌3h，减压除去溶剂，残余物以无水乙醇(25ml)分散结晶，抽滤，得白色固体I(4.3g，87.8％)。mp＞300℃。光学纯度ee值＝99.6％

MS m/z：87.06[ES+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.99‑2.08(m，1H)，2.26‑2.34(m，1H)，3.20‑3.29(m，2H)，3.39‑3.52(m，1H)，3.86‑3.93(m，1H).

产率：87.8％

参考文献

[1] CN201010604755.4 (S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法