千金藤素的化学合成路线

发布日期:2022/5/14 10:01:24

前言

5月10日，北京化工大学生命科学与技术学院院长童贻刚教授发现的新冠治疗新药获得国家发明专利授权。专利说明书显示，10uM（微摩尔/升）的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍。

美国学者此前也在《科学》发表论文证实，千金藤素的数据在其研究的26种药物中数据亮眼，而且优于已经获批上市的瑞德西韦和帕罗韦德。

2020年4月，日本国立传染病研究所所长胁田隆字教授团队发表论文证实了千金藤素抗新冠病毒的效果；2020年10月至2021年8月间，多个研究团队在国际期刊发表了千金藤素抗新冠病毒研究进展。

但是！该项研究还还只是停留在实验设想，没有消息和文献表面对新冠状病毒及其变种的特定效果及临床实验，各大媒体在疫情肆虐，群众艰难时引导群众高潮情绪，实属不该！

1：专利名字是《穿山甲冠状病毒xCoV及其应用和药物抗冠状病毒感染的应用》，说的是与SARS-CoV-2高蛋白同源的xCoV，不是新冠的COVID-19。

2：目前仍然是体外实验，并非临床试验，对SARS-CoV-2的实际效果有待商榷。

3：药在2020年初就发现很有希望、过了两年多仍然没有真正进入临床试验阶段可能存在临床试验的审批问题或者这个药本身存在局限性。

千金藤素（Cepharanthine ）介绍

千金藤素的天然来源是防己科的千金藤属植物，1934年由东京大学药学家近藤平三郎教授从头花千金腾（又叫金钱山乌龟，Stephania cepharantha Hayata）中分离并提取出来，其英文名「cepharanthine（CEP）」也正是来自于cepharantha。

这个药在临床上已经用了几十年了，最早用于抗结核治疗，效果很一般，但是在治疗过程中发现不少患者的白细胞明显上升，所以后来研究人员就尝试用千金藤素用于治疗白细胞减少症，尤其是在抗肿瘤过程中（如放化疗）出现的白细胞减少，这是目前千金藤素的主要临床用途。

千金藤素（Cepharanthine ）

1H-4,6:16,19-Dietheno-21,25-metheno-12H-[1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[2',3':17,18][1,10]dioxacycloeicosino[2,3,4-ij]isoquinoline,2,3,13,14,14a,15,26,26a-octahydro-22,30-dimethoxy-1,14-dimethyl-, (14aS,26aR)-

CAS号： 481-49-2

分子量： 606.71

分子式:C37H38N2O6

合成路线

参考文献No.701473 作者:Kondo, H.; et al. 来源:US 2206407

合成路线图解说明:

3，4-亚甲二氧基-5-[2-甲氧基-4-（N-碳苄氧基氨基乙基）苯氧基]苯乙胺（I）与4-[2-甲氧基-5-（甲氧基羰基甲基）苯氧基苯乙酸（II）在二氯甲烷中的缩合得到酰胺（III），其与Na2CO3水解成相应的游离酸（IV）。通过对硝基苯基酯方法环化（IV）得到环双酰胺（V），其通过Bischler-Napieralski与氯仿POCl3反应转化为双（3，4-二氢异喹啉）（VI）。（VI）与H2在Pt上的氢化得到双（四氢异喹啉）衍生物（VII），其在没有分离的情况下最终与福尔马林和NaBH4甲基化。

合成路线图解说明:

起始苯基乙胺（I）由N-甲酰基-5-溴-3，4-亚甲二氧基苯乙胺（VIII）与N-羧苄氧基-3-甲氧基-4-羟基苯乙胺（IX）通过CuO催化的Ullman缩合制备，然后用甲醇中的HCl消除甲酰基。化合物（VIII）的制备方法如下：3，4-二羟基-5-溴苯甲醛（X）与亚甲基溴（A）和CuO在DMF中甲基化，得到3，4-亚甲二氧基-5-溴苯甲醛（XI），其与硝基甲烷（B）在含有乙酸铵的乙酸中缩合，得到3，4-亚甲二氧基-5-溴-β-硝基苯甲苯甲醛（XII）。在Clemensen条件下（XII）的还原得到3，4-亚甲二氧基-5-溴苯乙胺（XIII），最终在篰化林中与甲酸形成。化合物（IX）的制备如下：3-甲氧基-4-羟基-β-亚硝基苯乙烯（XIV）在吡啶中用氯甲酸乙酯（C）处理，得到相应的乙氧基羰基衍生物（XV），其在Clemensen条件下还原为3-甲氧基-4-乙氧基羰氧基苯乙胺（XVI）。最后，该化合物首先用苄氧基甲酰氯处理，然后用NaHCO3水溶液处理。

起始苯乙酸（II）由叔丁基-4-羟基苯乙酸酯（XVII）和3-溴-4-甲氧基苯乙酸甲酯（XVIII）在CuO催化下进行Ullman缩合，然后在苯中用对甲苯磺酸处理制备。化合物（XVII）是通过将4-苄氧基苯乙酸（XIX）酯化为相应的酸丁酯（XX），然后在Pd / C上与H2氢解制备的化合物（XVIII）是通过将3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯（XXI）与硫酸二甲酯和DMF中的K2CO3甲基化而制备的化合物（XVIII）。