枸橼酸莫沙必利药理作用与制备

背景及概述^[1][2]

枸橼酸莫沙必利为大日本制药株式会社开发的胃动力药，于 1998 年 12 月首次在日本上市。国外商品名为 Gasmotin，临床用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。本品为新型胃动力药，强效、选择性 5-HT4 受体激动剂。

莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的 5- HT4 受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺 D2 受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺 D2 受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。另外，电生理研表明，本品无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。

制备^[1]

一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法，以2-氨甲基吗啉作为原料，先与5-氯- 4-氨基-2-乙氧基苯甲酸经缩合反应得到中间体(C)，并利用醋酐对中间体(C)苯环上的氨基进行保护得到中间体(D)，中间体(D)再在无机碱存在下与对氟氯苄经烷基化反应制得中间体(E)，中间体(E)在柠檬酸水溶液中水解氨基保护基同时与柠檬酸成盐得到枸橼酸莫沙必利粗品，最后枸橼酸莫沙必利粗品经乙醇精制得到枸橼酸莫沙必利纯品。具体合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)中间体(C)的制备：向干燥反应瓶中投入2-氨甲基吗啉、三乙胺、氯甲酸异丁醇和二氯甲烷，搅拌后冷却至-10℃，缓慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此温度搅拌反应，反应结束后用饱和盐水洗涤反应瓶数次，并蒸去溶剂二氯甲烷至干，加入无水乙醇，升温溶清，冷冻过滤结晶，烘干得到中间体(C)；

(2)中间体(D)的制备：中间体(C)、醋酐、冰醋酸于反应瓶中回流搅拌反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，析出固体，经过滤后烘干，得到中间体(D)；

(3)中间体(E)的制备：中间体(D)、DMF、无水硫酸钾和对氟氯苄于干燥反应瓶中，搅拌升温至 120℃反应，反应结束后减压回收DMF，再加入冰水搅拌，经抽滤后烘干，得到中间体(E)；

(4)枸橼酸莫沙必利的制备：中间体(E)、水及柠檬酸于反应瓶中升温至80℃搅拌反应，反应结束后冷却至0-5 ℃，滤出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脱色，得到枸橼酸莫沙必利。

药理作用^[2]

1. 选择性 5-HT4 受体激动作用

本品增强电刺激引起的离体豚鼠回肠收缩，其作用可被高浓度的托烷司琼(5-HT4 受体拮抗剂)所拮抗；在放射配体结合试验中，本品强效抑制[3H] G R113808(选择性 5-HT4 受体拮抗 剂)与豚鼠回肠和纹状体 5-HT4 受体位点的结合。

本品抑制[ 3H] GR113808 与豚鼠纹状体 5-HT4 受体位点结合的 IC50为 112.9nmol/ L，西沙必利为 23.0nmol/L。本品抑制[ 125 I] SB207710 与人和豚鼠胃肠肌 5-HT4 受体位点的结合。在体外大鼠脑突触膜 受体竞争性结合试验中，本品与多巴胺 D1、D2 受体，肾上腺素 α1、α2、β 受体，毒蕈碱 M 受体，GABAa 受体，5-HT1 和 5-HT2 受体均无亲和力；与 5-HT3 受体及苯二氮 受体只有较弱的亲和力；IC50分别为 1.38 和 7.73μmol/ L。甲氧氢普胺与多巴胺 D2 受体、5-HT1、5-HT2、5-HT3 受体和肾上腺素 α1 受体均有亲合力，IC50分别为 0.39、4.47、0.06、0.57 和 0.12μmol/L；甲氧氯普胺与多巴胺 D2 受体、5-HT3 受体有较强的亲和力，IC50分别为 0.48、0.88μmol/ L。体内试验时口服本品 1 和 10mg/kg 对阿扑吗啡 (0.3mg/kg，sc)诱发的狗呕吐无作用。本品(1mg/ (kg·h)，iv)不拮抗多巴胺(1mg/kg，iv)对清醒狗胃 窦运动的抑制作用，而西沙必利(0 .5mg/kg，iv)和甲 氧氯普胺(1mg/kg，iv)对其有拮抗作用。

2. 胃动力的作用

单次经口给予小鼠 0 .3~3mg/kg，大鼠 0.03~3mg/kg 本品，能剂量相关性 地促进动物胃排空，作用与西沙必利相当，强于甲氧氯普胺。连续 7 天经口给予本品 1~10mg/kg 后，可对大鼠产生显著胃排空作用。大鼠经口给予 0 .3mg/kg可显著改善腹腔注射顺铂引起的胃排空迟缓，作用与西沙必利相当，强于甲氧氯普胺。阿托品(0 .1mg/kg，sc)可拮抗其胃排空作用，而六甲氯胺、普萘洛尔、利坦色林、美西麦角、纳络酮、美吡拉敏、吲哚美辛、酚苄明、育亨宾(1~3mg/kg)对本品的胃排空作用均无影响。清醒狗餐后静脉注射枸橼酸莫沙必利 0.2~1mg/kg 可显著增强胃窦和十二指肠的运动活性，而对结肠无此作用；西沙比利在相同剂量下能同时增强从胃窦至结肠的全胃肠道运动活性。

药代动力学^[3]

本品主要从胃肠道吸收，分布以胃肠、肝肾局部药物浓度最高，血浆次之，脑内几乎没有分布，血药峰浓度为30.7 ng/ml，达峰时间0.8小时，t_1/2为2小时，血浆蛋白结合率为99.0%。本品从尿和粪便排出。

临床应用和适应症^[3]

主要用于功能性消化不良、胃-食管反流、胃轻瘫、十二指肠-胃反流等。

用法用量^[4]

片剂：5mg。分散片：5mg。口服溶液：10ml：5mg。颗粒剂：100g：1g(以无水枸橼酸莫沙必利计)。胶囊剂：5mg。

开始每次5mg，3～4次/ 日，饭前15～30分钟服用。一个疗程4～12周，轻症可减量 一半。体重在25～50kg的儿童，剂量为5mg，qid。体重 在25kg以下的婴幼儿及儿童，一次0.2mg/kg，tid～qid。   

不良反应^[5]

(1) 心血管系统：可见心悸。此外，尚可出现心电图的异常改变。

(2) 代谢/内分泌系统：可见血清甘油三酯升高。

(3) 精神神经系统：可见眩晕、头晕、头痛。

(4) 肝脏：可见肝功能障碍[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(γ-GTP)等升高]、黄疸。

(5) 消化系统：可见口干、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、软便。

(6) 血液：用药后可见嗜酸性粒细胞增多。

(7) 过敏反应：可见水肿、皮疹、荨麻疹。

注意事项^[5]

①对本品过敏者禁用。

②胃肠道出血、穿孔、肠梗阻者禁用。

③儿童、青少年慎用。

④肝及肾功能不全者、有心力衰竭、传导阻滞、室性心律失常、心肌缺血等心脏病史者、电解质紊乱者(尤其是低钾血症)慎用。

⑤服用一段时间(通常为2周)，消化道症状没有改变时，应停止服用。

⑥妊娠期、哺乳期妇女避免使用本品。

⑦老年人用药时需注意观察，出现不良反应时应立即给予适当的处理(如减量用药)。

⑧本品不良反应轻微，主要表现为腹泻、腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等。偶见嗜酸性粒细胞增多、甘油三酯、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ–谷氨酰转肽酶(γ–GT ) 等检验值升高。轻微不良反应不须处置，必要时对症处理。

⑨治疗过程中应作常规血生化检查，有心血管病史者或联用抗心律失常药的患者应定期作心电图检查。

主要参考资料

[1] CN201710856324.9 一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法

[2] 枸橼酸莫沙必利 ———新型胃动力药

[3] 临床用药速查手册

[4] 临床处方药物手册

[5]江苏省基本药物增补药物处方集