2,15-十六烷二酮的制备及应用

背景及概述^[1][2]

麝香酮为名贵中药-麝香的主要成分，又是高级香料的重要底香成分。由于野生动物麝的减少及人们需求量的日益增加，市场供不应求。鉴于麝香酮具有明显的社会、经济效益，几十年来激励着人们研究、发展了许多不同的合成方法，尽管合成麝香酮的方法有一、二十种，但是具有工业价值的方法至今报道甚少，合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体难得，合成步骤过长、产率较低，其次是环合反应需要在高度稀薄溶液中进行、总产率更低。

2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的关键中间体，较早的2，15-十六烷二酮合成是Stoll法，将1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应，以醇钠为催化剂，经过比较复杂的操作，消耗大量的原料，产率仅为30.7%；1953年研究了Stoll法制备2，15-十六烷二酮的副反应产物及水解一步的反应条件，但是没有解决Stoll合成路线产率低的根本问题，此后未见有关Stoll合成路线制备2，15-十六烷二酮的文献报道，80年代前后，日本人曾研究以丁二烯为原料，经十几步反应制备2，15-十六烷二酮，总产率当然不高;1988年，王永铿等也以乙酰乙酸乙酯为原料，与环氧乙烷作用，经四步合成2，15-十六烷二酮，总产率不到20%。因此需要究一种合成2，15-十六烷二酮简便可行且产率高的技术方法。

应用^[3-4]

2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的关键中间体，其应用举例如下：

1. 制备DL-麝香酮。麝香酮为名贵中药-麝香的主要成分，又是高级香料的重要底相成分。由于野生动物麝的稀缺及社会需求的需要，目前市场供不应求，近年来进过人们的研究努力，发展了很多的合成方法。迄今，制备麝香酮的方法主要分为三种：甲基化法、环酮扩环法和闭环法。其中目前研究使用热点集中在闭环法，如目前存在使用的以乙酰乙酸乙酯与1，10-二溴癸烷反应制的2，15-十六烷二酮，再经缩合、氢化，通过控制取代反应，选择性水解及纯化等一系列反应得到麝香酮。经过后期工作的努力，在合成工艺上有所改进，如采用K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、醇钠等碱和相转移催化条件下进行，反应收率有所提高。

有研究采用2，15-十六烷二酮作为原料进行制备，这种制备方法包括以下步骤：

1)将2,15-十六烷二酮溶于非质子溶剂中，然后在固定床环合反应器中连续反应，在环合催化剂的作用下环合生成3-甲基环十五烯酮类似物；

2)将3-甲基环十五烯酮类似物脱溶后，再溶于质子溶剂中，然后在加氢催化剂的作用下，与氢气在固定床加氢反应器中连续反应，得到麝香酮；

3)将步骤2)所得的产物脱溶后进行连续色谱分离，含DL-麝香酮的产品液经过脱溶得到DL-麝香酮产品。本发明制备DL-麝香酮的方法工艺稳定性高，产品收率高，可实现DL-麝香酮的连续生产，大大降低其生产成本并提高装置有效产能。

2. 制备三甲基大环酮，采用乙酰乙酸乙酯与1，10-二溴癸烷或1，9-二溴壬烷在均相反应条件下采用有机碱催化，生成2，15-十六烷二酮或2，14-十五烷二酮，再加入脱水硅胶进行闭环、加氢还原反应，制备3-甲基环十五酮3-甲基环十四酮。

其优点是：具有可进行工业化生产等特点，是一种具有商用价值的麝香酮和3-甲基环十四酮制备方法，反应周期短、操作及后处理方便。

制备 ^[1-2]

方法1： 制备2，15-十六烷二酮的方法如下：在溶剂中，以甲基卤化镁与2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐(Ia)、2，2’-十二 甲撑双苯并噁唑盐(Ib)、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐(Ic)、2，2’-十二甲撑 双咪唑啉盐(Id)、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐(Ie)或2，2’-十二甲撑双噻唑啉 盐(If)进行反应，然后酸性水解。

R＝C1～C7的烷基或C6H5CH2  X＝I、Br、Cl、CH3SO4或CH3CH2SO4

反应所用地甲基卤化镁选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁，选自甲基碘化镁。Ia～If六种化合物中氮原子上的取代基R优选自甲基、乙基或苄基。制备2，15-十六烷二酮所用的溶剂选自无水乙醚、四氢呋喃或无水乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。六种化合物Ia～If任意之一与甲基卤化镁反应的摩尔比为1∶2～1∶10。酸性 水解使用无机或有机酸的水溶液，例如稀盐酸、草酸等水溶液，百分比浓度在 1-15％。使用氯仿、苯或乙醚萃取出2，15-十六烷二酮。

方法2：一种合成2，15-十六烷二酮简便可行且产率高的技术方法，应用前线分子轨道理论分析各种副产物生成的原因，其中过量的醇钠可能会使可能会使卤代烃更加容易离子化，增加电荷控制的副产物生成；通过均匀设计和回归分析优化反应条件，采用1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶3-1∶10，1，10-二溴癸烷与醇钠的摩尔比为1∶2-1∶2.5，减少了副产物的生成，获得较高产率（75%以上）的2，15-十六烷二酮;为了使反应更加安全可靠，改用相转移催化法，以无水碳酸钾代替醇钠，获得了较高产率（70%以上）的2，15-十六烷二酮;为了适用于大量的工业化生产，简化了操作，不经分离中间体，直接水解和重结晶即可得到最终产品-2，15-十六烷二酮。

与当前文献报道的合成方法相比具有如下优点：

1）原料用量少、成本低，乙酰乙酸乙酯和醇钠的用量，仅为文献用量的四分之一到三分之一。

2）采用相转移催化法，用普通碱代替醇钠，使反应更加安全可靠，易于批量生产。

3）总产率高，由文献方法的31%提高到75%以上。

4）操作简便。 　

主要参考资料

[1] CN91109897.6 2,15-十六烷二酮的合成方法

[2] CN03134386.4 2，15-十六烷二酮的合成方法

[3] CN201711348508.0 一种DL-麝香酮的连续制备方法

[4] CN201010515304.33-甲基大环酮的制备方法