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2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸的制备

发布日期:2022/3/21 9:52:27

背景及概述

烷基吡唑衍生物是一类具有广泛用途的化合物。它们中有些具有杀菌、杀酶作用,有些能防止植物病虫害,有些还有除草性能。在医药方面烷基吡唑衍生物具有治疗心血管疾病和神经系统疾病的功能,因此,它们是精细化工领域中的一类重要的中间体。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸英文名称:2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid,中文别名:2-甲基-5-三氟甲基-3-吡咯甲酸,CAS号:128694-63-3,分子式:C6H5F3N2O2,分子量:194.111。为吡唑羧酸衍生物,得到越来越多的医药化工中间体研究者的关注。

制备

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸是合成一种治疗心血管疾病药物的中间体,资料报道它是由草酸二乙酯和2-戊酮经claisen酯缩合反应、用水合肼环化、甲基化反应、水解反应四步完成。在本研究中,我们用甲基肼代替水合肼将环化与甲基化一步完成,省去了甲基化反应,三步合成出目标化合物,这样既减少了反应步骤,又避免了硫酸二甲酯所带来的污染问题,同时使反应总收率提高[1]。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路线图如下图:

图1 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路线图

实验操作:

2,4-二氧代戊酸三氟甲基酯(1)的制备

在装有机械搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗和温度计的1000mL四口瓶中加入无水甲苯500mL和固体乙醇钠34.7g(0.51mol)(白色乙醇钠固体放置时间较长时颜色逐渐变深,但不影响使用)。开动搅拌,于内温10℃下缓慢滴加2-戊酮44g(97%,0.50mol)和草酸二乙酯73.1g(0.50mol)的混合物。滴毕,室温下反应5h后加入200mL水及适量浓盐酸,调节反应物pH值达2~3。将反应物转移至1000mL分液漏斗中静置,分出下层水相,用甲苯萃取(2×100mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥。水泵减压蒸除甲苯得棕色油状液体189g,收率96%。此产物可直接用于下步反应,若需得到纯品可用油泵减压蒸馏,收集135℃~145℃/267Pa的馏分,纯品为亮黄色透明粘稠状液体。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3)的制备

在250mL四口瓶中加入甲醇60mL和粒状氢氧化钠7.2g(0.18mol),搅拌使其溶解后加入硫酸甲基肼15.84g(0.11mol),加热回流直至检验反应物pH值达到8~9为止。将生成的硫酸钠滤出后用甲醇20mL洗涤,合并甲醇溶液于四口瓶中。称取18.6g(0.10mol)纯1于盛有20mL甲醇的滴液漏斗中,在-5~10℃边搅拌边慢慢滴入四口瓶中(滴加时间约为1h)。滴毕,升温至60℃反应2h。减压蒸除甲醇得棕色油状粗产物318.1g,收率92.3%。油泵减压蒸馏,收集95℃~105℃/400Pa的馏分得深黄色粘稠液体纯品316.7g,收率85.2%。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸(4)的制备

在250mL单口圆底烧瓶中依次加入纯310g(51mmol),6mol/LNaOH溶液25mL,电磁搅拌下升温至80℃反应2h。冷至室温,加水25mL稀释,浓盐酸12.5mL酸化,析出黄色固体8g(48mmol),收率94.1%,m.p.146℃~148℃。用V甲醇∶V水=1∶1溶液50mL重结晶,得浅黄色菱片状结晶46.7g,收率78.2%,

结果与讨论

在claisen酯缩合反应过程中,我们用甲苯代替乙醇为溶剂,保持了高收率、而且降低了温度,使反应在常温下进行。在产物后处理过程中,避免了使用毒性较大的二氯甲烷和三氯甲烷。在合成2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯时,我们采用甲基肼代替水合肼,使文献中的环化、甲基化二步反应简化成一步,直接得到产物。

结论

本合成路线共进行缩合、环化、水解三个步骤,反应条件温和、操作简单、总收率达到83.4%(粗收率),有利于实现扩大化生产。

参考文献

[1] Bell A. S. , Brown D. , Terrett N. K. . Pyrazolopyrimidinone Antianginal Agents [P]. EP 0463756 A1, 1992-01-02.( CA, 1992, 116: 255626q)

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